Exploring the potential of multi-target treatment for Alzheimer’s disease: towards an integrated approach

Dit Memorabel project richt zich op het onderzoeken of een meervoudige therapie waarvan de chemische stoffen zijn verpakt in zogeheten nanodeeltjes beter werkt dan de huidige mogelijkheden om enkel symptomatisch de ziekte van Alzheimer te behandelen. Deze eigenschappen zijn gericht op het complexe karakter van de ziekte waarbij meerdere ziekteprocessen synchroon verlopen. Daarnaast vindt de ziekte van Alzheimer voornamelijk plaats in de hersenen die moeilijk te bereiken zijn voor de meeste medicatie. Om hersenopname van medicijnen te bevorderen zijn afgelopen jaar water-oplosbare polymere en fluorescent gelabelde nanodeeltjes van ongeveer 20 nm in diameter ontwikkeld. Toxiciteitsstudies laten een hoge mate van biocompatibiliteit zien voor deze materialen, aangezien zelfs bij hoge concentraties hCMEC/D3 breincellen en HeLa kankercellen geen negatieve respons vertonen. Daarnaast is het invangen van kleurstofmoleculen (Nile Red) succesvol aangetoond, een belangrijke stap richting het invangen van medicijnen. Cel-studies met hCMEC/D3 cellen laten opname van verschillende typen fluorescent-gemarkeerde nanodeeltjes zien. Er worden momenteel high-throughput bloed-hersen barrière doorlaatbaarheidsstudies opgezet om te testen welke van de ontworpen nanodeeltjes mogelijk het meest efficiënt wordt opgenomen in de hersenen vanuit het bloed. De nanodeeltjes zullen vervolgens getest worden in een binnen dit project gekarakteriseerd muismodel voor de ziekte van Alzheimer. Dit zogeheten J20 model was al eerder ontwikkeld maar is afgelopen jaar volledig gekarakteriseerd voor een zeer breed scala aan cognitieve eigenschappen. Dit muismodel ontwikkelt kenmerken van de ziekte al vanaf een leeftijd van 3 tot 6 maanden met cognitieve stoornissen, amyloïde plaques en een geactiveerd hersenimmuunsysteem waarbij zogeheten gliale cellen die onderdeel uitmaken van het hersenimmuunsysteem geactiveerd raken in aanwezigheid van amyloïde plaques. Veelbelovend is dat deze eigenschappen direct overeenkomen met de observaties in menselijke hersenen die afkomstig zijn van Alzheimer patiënten. Om te leren welke medicijnen het best in aanmerking komen voor inkapseling in de nanodeeltjes om vervolgens in de hersenen opgenomen te worden is afgelopen jaar een groot aantal moleculen getest voor hun effectiviteit in het verminderen van Alzheimer kenmerkende oxidatieve stress, ontstekingsreacties, amyloïde plaque vorming en toxische amyloïde beta oligomeren. Combinaties van diverse enzymen, antioxidanten en oligomeer neutraliserende compounds zijn in vitro getest en geïdentificeerd voor hun efficiëntie ter vermindering van oxidatieve stress, celdood en afbraak van amyloïde plaques. Gedurende het komende jaar zullen de verkregen resultaten met elkaar worden gecombineerd: de verschillende geïdentificeerde potentiele medicijnen zullen met elkaar gecombineerd worden en ingekapseld in een nanodeeltje, dat vervolgens toegediend zal worden aan het J20 muizenmodel om te onderzoeken of deze muizen daadwerkelijk een vertraging of zelfs stopzetten van het ziekteproces vertonen.