Hirschsprung disease as a model to determine the contribution of rare variants to polygenic diseases
Producten
Auteur: Brosens, Erwin, Burns, Alan J., Brooks, Alice S., Matera, Ivana, Borrego, Salud, Ceccherini, Isabella, Tam, Paul K., García-Barceló, Maria-Mercè, Thapar, Nikhil, Benninga, Marc A., Hofstra, Robert M.W., Alves, Maria M.
Magazine: Developmental Biology
Auteur: Burns, Alan J., Hofstra, Robert M.W.
Magazine: Developmental Biology
Auteur: Tang, Clara Sze-man, Gui, Hongsheng, Kapoor, Ashish, Kim, Jeong-Hyun, Luzón-Toro, Berta, Pelet, Anna, Burzynski, Grzegorz, Lantieri, Francesca, So, Man-ting, Berrios, Courtney, Shin, Hyoung Doo, Fernández, Raquel M., Le, Thuy-Linh, Verheij, Joke B.G.M., Matera, Ivana, Cherny, Stacey S., Nandakumar, Priyanka, Cheong, Hyun Sub, Antiñolo, Guillermo, Amiel, Jeanne, Seo, Jeong-Meen, Kim, Dae-Yeon, Oh, Jung-Tak, Lyonnet, Stanislas, Borrego, Salud, Ceccherini, Isabella, Hofstra, Robert M.W., Chakrav
Magazine: Human Molecular Genetics
Auteur: Jiang, Qian, Arnold, Stacey, Heanue, Tiffany, Kilambi, Krishna Praneeth, Doan, Betty, Kapoor, Ashish, Ling, Albee Yun, Sosa, Maria X., Guy, Moltu, Jiang, Qingguang, Burzynski, Grzegorz, West, Kristen, Bessling, Seneca, Griseri, Paola, Amiel, Jeanne, Fernandez, Raquel M., Verheij, Joke B.G.M., Hofstra, Robert M.W., Borrego, Salud, Lyonnet, Stanislas, Ceccherini, Isabella, Gray, Jeffrey J., Pachnis, Vassilis, McCallion, Andrew S., Chakravarti, Aravinda
Magazine: American Journal of Human Genetics
Auteur: Widowati, Titis, Melhem, Shamiram, Patria, Suryono Y, de Graaf, Bianca M, Sinke, Richard J, Viel, Martijn, Dijkhuis, Jos, Sadewa, Ahmad H, Purwohardjono, Rochadi, Soenarto, Yati, Hofstra, Robert MW, Sribudiani, Yunia
Magazine: European Journal of Human Genetics
Auteur: Alves, Maria M., Sribudiani, Yunia, Brouwer, Rutger W.W., Amiel, Jeanne, Antiñolo, Guillermo, Borrego, Salud, Ceccherini, Isabella, Chakravarti, Aravinda, Fernández, Raquel M., Garcia-Barcelo, Maria-Mercè, Griseri, Paola, Lyonnet, Stanislas, Tam, Paul K., van IJcken, Wilfred F.J., Eggen, Bart J.L., te Meerman, Gerard J., Hofstra, Robert M.W.
Magazine: Developmental Biology
Auteur: Torroglosa, A., Alves, M.M., Fernández, R.M., Antiñolo, G., Hofstra, R.M., Borrego, S.
Magazine: Developmental Biology
Auteur: Vaes, N., Lentjes, M. H. F. M., Gijbels, M. J., Rademakers, G., Daenen, K. L., Boesmans, W., Wouters, K. A. D., Geuzens, A., Qu, X., Steinbusch, H. P. J., Rutten, B. P. F., Baldwin, S. H., Sharkey, K. A., Hofstra, R. M. W., van Engeland, M., Vanden Berghe, P., Melotte, V.
Magazine: Neurogastroenterology & Motility
Auteur: Young, Heather M., Stamp, Lincon A., Hofstra, Robert M.W.
Magazine: Gastroenterology
Auteur: Schriemer, Duco, Sribudiani, Yunia, IJpma, Arne, Natarajan, Dipa, MacKenzie, Katherine C., Metzger, Marco, Binder, Ellen, Burns, Alan J., Thapar, Nikhil, Hofstra, Robert M.W., Eggen, Bart J.L.
Magazine: Developmental Biology
Auteur: Gui, Hongsheng, Schriemer, Duco, Cheng, William W., Chauhan, Rajendra K., Antinolo, Guillermo, Berrios, Courtney, Bleda, Marta, Brooks, Alice S., Brouwer, Rutger W. W., Burns, Alan J., Cherny, Stacey S., Dopazo, Joaquin, Eggen, Bart J. L., Griseri, Paola, Jalloh, Binta, Le, Thuy-Linh, Lui, Vincent C. H., Luzón-Toro, Berta, Matera, Ivana, Ngan, Elly S. W., Pelet, Anna, Ruiz-Ferrer, Macarena, Sham, Pak C., Shepherd, Iain T., So, Man-Ting, Sribudiani, Yunia, Tang, Clara S. M., van den Hout, Mirjam
Magazine: Genome Biology
Auteur: Burns, Alan J., Goldstein, Allan M., Newgreen, Donald F., Stamp, Lincon, Schäfer, Karl-Herbert, Metzger, Marco, Hotta, Ryo, Young, Heather M., Andrews, Peter W., Thapar, Nikhil, Belkind-Gerson, Jaime, Bondurand, Nadege, Bornstein, Joel C., Chan, Wood Yee, Cheah, Kathryn, Gershon, Michael D., Heuckeroth, Robert O., Hofstra, Robert M.W., Just, Lothar, Kapur, Raj P., King, Sebastian K., McCann, Conor J., Nagy, Nandor, Ngan, Elly, Obermayr, Florian, Pachnis, Vassilis, Pasricha, Pankaj J., Sham, Mai
Magazine: Developmental Biology
Verslagen
Eindverslag
Complexe polygene ziekten worden veroorzaakt door een samenspel van een groot aantal DNA variaties in verschillende genen. Afgelopen jaren zijn veel studies uitgevoerd om veelvoorkomende ziekte geassocieerde variaties in het DNA te identificeren. Alhoewel deze aanpak succesvol is, verklaren de gevonden DNA varianten in het algemeen slechts een klein deel van het ziekte risico.
In dit project wordt bepaald of er naast de vele veelvoorkomende varianten die gevonden zijn in deze studies ook meer zeldzame DNA varianten voorkomen die een relatief groot ziekte risico kunnen verklaren. Als model gebruiken we de ziekte van Hirschspung (HSCR). Het is een aangeboren aandoening die wordt gekarakteriseerd door de afwezigheid van zenuwcellen in de dikke darm.
Om te achterhalen of zeldzame DNA varianten een rol spelen hebben we het DNA van een 20-tal patiënten onderzocht op varianten in alle genen: exoom-sequencen. Dit resulteerde in de detectie van een 150-tal erfelijke mutaties per patiënt die mogelijk pathogeen zijn, maar ook werden in de meeste patiënten nieuwe mutaties waargenomen (dus niet aanwezig in de ouders). Dit kon omdat ook het DNA van de ouders van de patiënten werd onderzocht. In 11 van de 16 gevallen vonden we minstens 1 nieuwe (de novo) mutatie in de patiënt. Een aantal gemuteerde genen is al functioneel onderzocht en voor een gen, IHH, hebben we kunnen aantonen dat de mutatie in dit gen zeer waarschijnlijk leidt tot de ziekte van Hirschsprung.
Momenteel wordt de betrokkenheid van de gevonden DNA mutaties in het ontstaan van de ziekte van Hirschsprung onderzocht in diverse model systemen zoals muizen en humane cellen, zebravissen en kippenembryos.
Naast mutaties in het coderende deel van genen zoeken we ook naar varianten die gen expressie reguleren. Omdat gen expressie weefsel specifiek is wordt momenteel een kaart van alle stukken DNA die belangrijk zijn voor gen-regulatie in de voorloper cellen van het zenuwstelsel van de darm gegenereerd.
We kunnen reeds concluderen dat de hypothese, dat naast de veel voorkomende DNA varianten met een relatief laag ziekterisico ook veel zeldzame varianten voorkomen met een hoog ziekte risico, zeer waarschijnlijk waar is. Om echter definitief te bewijzen dat de gevonden zeldzame DNA varianten een bijdrage leveren aan het ontstaan van de ziekte, is veel experimenteel werk vereist.