Implementation and validation of integrated in vitro-in silico models for predicting human repeated dose toxicity; facilitating non-animal based safety assessment of chemicals.

Bij chemische veiligheidsevaluatie van stoffen is informatie over nadelige effecten bij herhaalde en chronische blootstelling aan lage doseringen van gevaarlijke stoffen van essentieel belang voor het inschatten van de risico’s voor de mens. Momenteel wordt deze informatie bijna geheel verkregen door middel van dierexperimenten, en daarom zijn geschikte alternatieven om dierstudies ten behoeve van het inschatten van effecten van herhaalde blootstelling te verminderen, verfijnen en vervangen (3Vs) hard nodig. In vitro toxiciteitsstudies worden momenteel al gebruikt om stoffen te screenen op toxiciteit, maar aangezien deze in vitro modellen in vitro concentratie-respons curves opleveren terwijl voor de veiligheidsevaluatie van stoffen voor de mens in vivo dosis-respons curves nodig zijn, is het van belang dat in vitro concentratie-respons curves kunnen worden
vertaald naar in vivo dosis-respons curves. Het doel van het huidige project is om met behulp van in silico PBK (op de fysiologie gebaseerde kinetische) modellen die de absorptie, distributie, metabolisme en excretie (ADME) processen in vivo beschrijven, in vitro concentratie-respons curves te extrapoleren naar in vivo dosis-respons curves. Dit wordt gedaan door concentratie-respons curves, verkregen in een geschikte in vitro toxiciteitstest, als interne concentraties in het model te gebruiken en met behulp van het model uit te rekenen welke doses nodig zijn om deze interne (toxische) concentraties in vivo te bereiken. De verkregen voorspelde dosis-respons curves kunnen worden gebruikt voor het bepalen van veilige blootstellingslevels bij de chemische veiligheidsevaluatie van stoffen.
In de huidige studie wordt gekeken naar het eindpunt ontwikkelingstoxiciteit. De in vitro toxiciteitstest die wordt gebruikt is de differentiatieassay van de embryonale stamcel test (EST). Bij gebruik van een PBK-model voor de rat worden voorspelde dosis-respons curves voor in vivo ontwikkelingstoxiciteit in de rat verkregen. De met deze in vitro-in silico aanpak voorspelde curves worden vergeleken met experimentele literatuurgegevens over de in vivo ontwikkelingstoxiciteit van de stoffen in de rat. Om dosis-respons curves voor ontwikkelingstoxiciteit voor de mens te verkrijgen, wordt gebruik gemaakt van PBK-modellen voor de mens. De beschreven gecombineerde in vitro-in silico aanpak wordt uitgevoerd voor verschillende stoffen die behoren tot de stofgroep glycol ethers of de stofgroep retinoïden. Op deze manier wordt gekeken of de gecombineerde in vitro - in silico aanpak in staat is om voor stoffen die behoren tot eenzelfde stofgroep, maar verschillen in toxische potentie, dosis-respons curves voor in vivo ontwikkelingstoxiciteit te voorspellen. De resultaten van het onderzoek laten zien dat het mogelijk is om in vitro concentratie-respons curves te vertalen naar in vivo dosis-respons curves met behulp van PBK modellering. Deze bevinding laat zien dat het mogelijk is om in vitro toxiciteitsdata te gebruiken in de risicobeoordeling van stoffen en zal indien toegepast in de risicobeoordeling daarom een belangrijke bijdrage leveren aan de 3Vs.