Molecular determinants of the efficacy of targeted therapy in patients with advanced colorectal cancer.

De behandeling van uitgezaaide dikke darmkanker bestaat uit chemotherapie en de zogenoemde 'targeted agents'. Deze laatste groep middelen remt specifiek eiwitten die betrokken zijn bij de groei en deling van kankercellen. De combinatie van chemotherapie met twee verschillende targeted agents, namelijk cetuximab en bevacizumab, is onderzocht in een fase 3 klinische studie, de CAIRO2 studie van de Dutch Colorectal Cancer Group (DCCG). In deze studie worden patiënten met uitgezaaide dikke darmkanker gerandomiseerd tussen de standaard 1e lijns behandeling met chemotherapie en bevacizumab en dezelfde combinatie met toevoeging van cetuximab. De laatste groep bleek verrassenderwijs een significant kortere progressie-vrije overleving te hebben.
In dit project hebben wij gezocht naar voorspellende factoren voor de reactie op targeted agents bij patienten met uitgezaaide dikke darmkanker. Hiervoor hebben we materiaal gebruikt dat verkregen was bij de verwijdering van de tumor van patiënten uit de CAIRO2 studie en hebben we de aanwezigheid van bepaalde veranderingen (mutaties) in het DNA en de aanwezigheid van eiwitten onderzocht. De aanwezigheid van een mutatie in het KRAS-gen bleek geassocieerd te zijn met ongevoeligheid voor het targeted middel cetuximab. Dit middel wordt nu alleen nog gebruikt bij patiënten bij wie een dergelijke mutatie niet aanwezig is. Verder hebben wij als één van de eersten aangetoond dat de aanwezigheid van een BRAF mutatie een sterke negatief prognostische waarde heeft. Omdat het verrichten van KRAS mutatie-onderzoek steeds belangrijker wordt in de behandeling van patiënten met dikke darmkanker hebben wij twee verschillende bepalingsmethoden met elkaar vergeleken. Uit dit onderzoek bleek dat beide methoden betrouwbaar en bruikbaar zijn. Een aantal andere biomarkers in de tumor, zoals het aantal kopieën van het EGFR of HER2 gen en de aanwezigheid van PIK3CA mutaties of PTEN eiwitexpressie bleken afzonderlijk of in combinatie geen prognostische of predictieve waarde te hebben.
Tenslotte hebben wij onderzoek gedaan naar circulerende tumorcellen in het bloed van patiënten die deelnamen aan de CAIRO2. Deze cellen bleken bij ongeveer 30% van de patiënten voor aanvang van de behandeling aanwezig te zijn, hetgeen correleerde met een kortere overlevingsduur en een kortere progressie-vrije overleving. Concluderend heeft dit project geleid tot de identificatie van een aantal veelbelovende markers voor respons en overleving bij patiënten met uitgezaaide dikke darmkanker behandeld met chemotherapie en targeted agents.