Optimal design and analysis for clinical trials in orphan diseases
Optimale opzet en analyse van klinisch onderzoek in zeldzame ziekten
Het doel van dit project was het optimaliseren van klinisch onderzoek bij patiënten met zeldzame ziekten.
Verschillende benaderingen zijn bekeken:
- het zo betrouwbaar mogelijk schatten van het benodigde aantal patiënten;
- sequentiële analyse van de cumulatieve resultaten van een klinische studie;
- sequentiële meta-analyse van verschillende klinische studies bij patiënten met dezelfde aandoening;
- het gebruik van (biomarker) informatie uit eerder (observationeel) onderzoek voor de opzet van een nieuwe, gerandomiseerde studie.
Het project heeft geresulteerd in
- richtlijnen bij de berekening van benodigde aantallen voor klinische studies met kinderen;
- aanpassingen van sequentiële analysemethoden voor kleine aantallen patiënten;
- adviezen voor betrouwbare schattingen van de heterogeniteit tussen studies in een sequentiële meta-analyse.
Voor klinisch onderzoek in zeldzame ziekten zijn onze conclusies:
- Informatie uit eerder onderzoek dient een hoge voorspellende waarde te hebben.
- Sequentiële analyse is een efficiënt alternatief.
- Sequentiële meta-analyse kan resultaten van verschillende kleine studies (prospectief) combineren.
Producten
Auteur: Putri W. Novianti, Kit C.B. Roes, Ingeborg van der Tweel
Magazine: Contemporary Clinical Trials
Auteur: I. van der Tweel L. Askie B. Vandermeer S. Ellenberg R.M. Fernandes H. Saloojee D. Bassler D.G. Altman M. Offringa J.H. van der Lee
Magazine: Pediatrics
Auteur: Ingeborg van der Tweel, Kit C.B. Roes
Magazine: Nederlands Tijdschrift voor Geneeskunde
Auteur: Stavros Nikolakopoulos, Kit C.B. Roes, Johanna H. van der Lee, Ingeborg van der Tweel
Magazine: Trials
Auteur: I. van der Tweel
Auteur: P.W. Novianti K.C.B. Roes I. van der Tweel
Auteur: K.C.B. Roes
Verslagen
Eindverslag
Groepsgrootte
Klinische studies in zeldzame ziekten zijn meestal klein van omvang. Groepsgrootteberekeningen zijn vaak gebaseerd op onnauwkeurige aannames over zogenaamde nuisance parameters, wat kan leiden tot een te klein aantal patiënten om de onderzoeksvraag goed te kunnen beantwoorden. Beschreven scenarios kunnen een klinisch onderzoeker helpen bij het berekenen van het aantal benodigde patiënten voor een studie. Wij stellen alternatieven voor als de berekende aantallen niet of moeilijk haalbaar zijn zoals in zeldzame ziekten. Daarmee wordt de betrouwbaarheid van de resultaten van een klinische studie vergroot.
Een groepsgrootteberekening voor een dergelijke klinische studie moet zorgvuldig beschreven en verantwoord worden in het studieprotocol en in de wetenschappelijke publicatie.
Sequentiële analyse
Sequentiële analyse van cumulatieve data is een methode die minder afhankelijk is van een juiste schatting van de groepsgrootte. Deze methode vraagt bovendien, gemiddeld genomen, minder patiënten om tot een beslissing te komen dan een studie met een vooraf bepaalde vaste groepsgrootte. Sequentiële analyse bestaat uit een serie van één of meer tussentijdse analyses van de cumulatieve patiëntdata. Na iedere tussentijdse analyse kan besloten worden of de studie gestopt kan worden omdat voldoende bewijs is verkregen. Wij hebben verschillende sequentiële analysemethoden onderling vergeleken. Deze vergelijking laat zien dat de statistische eigenschappen van sequentiële analyse niet altijd gegarandeerd kunnen worden bij kleine aantallen patiënten. Wij doen suggesties om problemen te voorkomen, zoals een minimale groepsgrootte voor de eerste tussentijdse analyse. Hierdoor kan de betrouwbaarheid van deze efficiënte methode ook bij kleine aantallen behouden worden.
Bayesiaanse methode
Een Bayesiaanse aanpak kan historische informatie over nuisance parameterwaarden opnemen in een nieuwe studie. Met deze aanpak zou het aantal te includeren patiënten in een nieuwe studie naar verwachting te reduceren zijn. De aanpak is echter gevoelig voor de a priori verdeling van de waarden van de nuisance parameter. (Groep)sequentiële methoden maken het mogelijk om een studie te stoppen als voldoende, significant bewijs is verkregen. Dergelijke methoden hebben minder last van misspecificatie van de nuisance parameterwaarden, en zullen, gemiddeld genomen, de groepsgrootte ook reduceren. Hierdoor zullen de resultaten van deze methoden eenduidiger zijn.
Sequentiële meta-analyse en heterogeniteit
Een meta-analyse van een aantal kleine studies kan meer informatie opleveren voor de uiteindelijke besluitvorming dan iedere afzonderlijke studie. Een sequentiële meta-analyse biedt de mogelijkheid om te stoppen na cumulatieve evaluatie van een serie studies. Na toevoeging van iedere nieuwe studie kan besloten worden of de meta-analyse gestopt kan worden omdat voldoende bewijs is verkregen om de onderzoeksvraag te kunnen beantwoorden.
Een sequentiële meta-analyse vereist een zo goed mogelijke schatting van de heterogeniteit tussen studies om niet ten onrechte te besluiten om met verder onderzoek te stoppen.
Ons project heeft laten zien dat de gangbare schatter van de heterogeniteit de werkelijke waarde in sommige gevallen onderschat. Wij raden in dergelijke situaties andere schatters aan. Deze vergroten de betrouwbaarheid van de resultaten van een meta-analyse en daarmee de interpretatie en besluitvorming over een nieuw geneesmiddel.
Voorspellende waarde van biomarkers
Wij hebben onderzocht of een biomarker in een fase II studie de kans op succes in een fase III studie kan voorspellen. Gebleken is dat de biomarker hoge positief en negatief voorspellende waarden dient te hebben. Hiermee kan het ontwikkelingsproces van geneesmiddelen efficiënter gemaakt worden.