Role of polymorphisms in ADP receptors P2Y12 on platelets in the pathogenesis of arterial thrombosis and effectiveness of treatment with ADP receptors blockers.

Arteriële trombose, zoals het hartinfarct, herseninfarct of perifeer arterieel vaatlijden, is de belangrijkste doodsoorzaak in Nederland en leidt tot een aanzienlijke morbiditeit. Bloedplaatjes spelen een belangrijke rol bij het ontstaan van arteriele trombose. Een belangrijke activator van bloedplaatjes is ADP, wat bindt aan de P2Y12 receptor op bloedplaatjes. De ADP receptor is een aangrijpingspunt van een nieuwe klasse van bloedplaatjes aggregatieremmers, de thienopyridines, waarvan clopidogrel de meest toegepaste is. De hypothese van dit onderzoek was dat genetische variaties in de P2Y12 receptor kunnen leiden tot een veranderde functie van de receptor en daardoor tot een verschil in risico op arteriële trombose en tot een verschil in effectiviteit van behandeling van arteriële trombose. Hiervoor werden de volgende onderzoeksvragen gesteld: Welke polymorfismen (SNPs) zijn er in de P2Y12 receptor en zijn er haplotypes te onderscheiden die de totale genetische variatie in de P2Y12 receptor omvatten? Leiden deze genetische variaties tot verschillen in plaatjes aggregatie en is dat geassocieerd met het risico op arteriële trombose? Zijn SNPs of haplotypes geassocieerd met de mate van plaatjes aggregatieremming door clopidogrel? Zijn dee genetische variaties geassocieerd met uitkomst van arteriële trombose na een interventie of medicamenteuze behandeling.
De eerste twee vraagstellingen zijn beantwoord in een binnen het ErasmusMC opgezette studie, de ATTAC studie. In deze studie zijn patienten met arteriele trombose op jonge leeftijd (mannen onder de 45 jaar en vrouwen onder de 55 jaar) geincludeerd. Tevens werden gezonde controles bestudeerd zonder arteriële trombose in de voorgeschiedenis. De genetische variatie in de P2Y12 receptor is de laatste jaren uitgebreid bestudeerd. Wij hebben hierbij gebruik gemaakt van inmiddels gepubliceerde databases. In totaal zijn 120 single nucleotide polymorfismen (SNPs) beschreven. Op basis van beschikbare databases werden haplotype tagging (SNPs) gekozen, gebruik makend van het Internationale HapMap project. Genetische variatie werd bestudeerd in 332 controlepersonen en 374 patienten met arteriële trombose op jonge leeftijd binnen de ATTAC studie. Bloedplaatjes functie werd gemeten in 116 gezonde controles, die geen plaatjes remmende medicijnen gebruikten. De resultaten van deze studie zijn dat genetische veranderingen in de p2Y12 receptor die voorkomen bij ongeveer 10% van de bevolking leiden tot een bijna 2-voudig verhoogd risico op arteriële trombose. Dit geldt met name voor het risico op het hartinfarct. Er werd geen duidelijke relatie gevonden tussen de genetische veranderingen en ADP-geinduceerde plaatjes aggregatie. In een tweede studie werd onderzocht of genetische variatie in de P2Y12 receptor is geassocieerd met het risico op secundaire events bij patiënten die in verband met coronair lijden een stent implantatie hebben ondergaan. In deze studie werden 2062 patienten, die hadden deelgenomen aan de GENDER studie, onderzocht. Een deel van de patiënten kregen opnieuw een hartinfarct of ondergingen opnieuw een revascularisatieprocedure, het primaire eindpunt van de studie. Genetische variatie in de P2Y12 receptor bleek significant geassocieerd met een tweede arteriële trombose of een nieuwe interventieprocedure. In een derde studie werd de relatie tussen genetische variatie in de P2Y12 receptor en de mate van plaatjes aggregatie remming door clopidogrel bij de behandeling van patiënten met arteriële trombose onderzocht. Deze vraagstelling kon worden beantwoord in een lopende studie (Popular studie). In totaal werden 1031 patienten met coronair lijden die een geplande coronaire interventie ondergingen onderzocht. Plaatjes functie werd op verschillende manieren gemeten na het starten met clopidogrel. Er was een zeer sterke variabiliteit in plaatjes reactiviteit onder gebruik van clopidogrel in de bestudeerde patiënten. Genetisch variatie in de P2Y12 receptor bleek signi