The role of CD27/CD70-regulated cell survival in shaping effector and memory T cell responses.

Het immuunsysteem geef een snellere en meer efficiente respons als we voor de tweede keer geinfecteerd worden met hetzelfde micro-organisme. Dit vermogen van het immuunsysteem heet het immunologisch geheugen. Het is cruciaal voor onze weerstand tegen infectieziekten en vormt de basis van vaccinatieprogramma’s. Het immunologisch geheugen vindt zijn basis in de T- and B lymfocyten die specifieke membraanreceptoren hebben, waarmee vreemde antigenen herkend kunnen worden. Hoewel we de laatste jaren veel geleerd hebben over de manier waarop lymfocyten hun antigenen herkennen en over de eerste stappen die van belang zijn voor lymfocyt activatie, weten we nog weinig over de cellulaire en moleculaire basis van het immunologisch geheugen. Het is echter duidelijk dat dit geheugen berust op het vermogen van lymfocyten om weerstand te bieden tegen de dood. Eerder onderzoek in onze laboratoria heeft uitgewezen dat een bepaalde set van moleculen, de membraan receptor CD27 en zijn bindingspartner (ligand) CD70 een centrale role spelen in de initiele expansie van T cellen na antigeenherkenning en in de vorming van T cel geheugen. Een sleutelrol van deze moleculen bleek te zijn om T cellen te beschermen tegen de dood. Gebaseerd op deze vindingen hebben we de volgende doelstellingen geformuleerd voor ons programma: 1) Te onderzoeken welke intracellulaire moleculen overleving reguleren in T cellen die reageren op een virus infectie. 2) Te onderzoeken of en hoe CD27 deze moleculen reguleert. 3) Om de hypothese te testen dat CD27, al dan niet door verbeterde celoverleving T cellen in staat stelt om een bepaalde differentiatie door te maken. De studies uitgevoerd in het kader van dit programma hebben ons het inzicht verschaft dat transiente expressie van CD70 gedurende acute infecties of na immunisatie dient om CD4- en CD8 T cell immuniteit zich te doen ontwikkelen, zodanig dat de infectie kan worden opgeruimd en goede geheugen cellen kunnen worden gevormd. CD27-CD70 interacties spelen een belangrijke rol in het in leven houden van CD4 en CD8 T cellen en in het programmeren van CD8 T cellen voor optimale geheugen responsen. Dit gebeurt zowel door directe instructie van CD8 T cellen door CD27 en doordat CD27 de kwaliteit van CD4 T cel hulp bepaalt. We hebben nieuwe intracellulaire moleculen gevonden die reageren op de CD27 stimulus en (potentieel) instrumenteel zijn in deze effecten. Onze bevindingen zijn van belang voor het ontwerp en de evaluatie van vaccins die erop gericht zijn om CD8 T cel immuniteit te verbeteren. In klinische situaties van chronsiche immuunactivatie (zoals bij infecties met HIV or parsieten) is CD70 expressie niet van korte duur, maar steeds aanwezig. Bijvoorbeeld, in HIV geinfecteerden is de expressie van CD70 verhoogd op zowel B als T cellen. Om de consequenties van zulke voortdurende CD70 expressie te testen, hebben we transgene muizen gemaakt die CD70 constitutief tot expressie brengen op ofwel B cellen of T cellen. De B cel specifieke transgene muizen zijn in eerder onderzoek beschreven. Op grond van studies in die muizen en op grond van onze nieuwe resultaten met T cel specifieke CD70 transgenen concluderen we dat deze chronische CD70 expressie in eerste instantie de T cel repons verbeterd, maar op de langere termijn leidt tot een uitputting van het specifieke immuunsysteem door verscheidene mechanismen die we in detail hebben opgehelderd. Zo hebben de studies in CD70 transgenen het directe bewijs geleverd dat de deregulatie van een enkel moleculair systeem kan leiden tot een compleet veranderde homeostase van het immuunsysteem met dramatische gevolgen. Het herstel van de balans in costimulatoire systemen zoals CD27-CD70 is daarom een belangrijk doel in situaties van chronische immuunactivatie. Onze bevindingen bieden een rationele basis om agentia te ontwikkelen die CD27-CD70 interacties blokkeren of stimuleren, met het doel deze toe te passen onder condities van onvoldoende of ongewenste CD8 T cel responsen. In het bi