Toxicological Risk Assessment: changing the strategy from animal experimentation to the integrated use of in vitro and other non-animal data and in silico modelling techniques.

Huidige toxicologische risicobeoordelingsstrategieën zijn sterk afhankelijk van richtlijnen die het gebruik van dierstudies voorschrijven. Naast ethische bezwaren zijn er ook economische en wetenschappelijke overwegingen aan te voeren die het belang van het ontwikkelen van alternatieve methoden onderschrijven. Een veelbelovende benadering in het verkrijgen van alternatieve methoden zijn zogenaamde geïntegreerde teststrategieën waarbij in vitro gegevens gecombineerd worden met structuur-activiteitsrelaties en in silico physiologically based kinetic (PBK) modellen om een riskbeoordeling te kunnen afleiden (Blaauboer et al., 1999 ). In vitro alternatieven zijn succesvol ontwikkeld voor verschillende locale eindpunten zoals skin irritatie/corrosie, waarbij de dierstudies voor deze eindpunten een op een vervangen kunnen worden. Hoewel er vooruitgang is in het ontwikkelen van in vitro alternatieven voor systemische eindpunten (b.v. reproductie- en ontwikkelingstoxicologie, neurotoxiciteit en carcinogeniteit), zijn ze (nog) niet direct toepasbaar in de risicobeoordeling van stoffen. Toch zijn deze methoden urgent nodig, bijv. i.v.m. REACH (van der Jagt et al., 2004). Voor dergelijke eindpunten zijn batterijen aan in vitro testen nodig die verschillende mechanismen en ‘modes of action’ van het toxisch effect ondervangen. De verkregen in vitro metingen zouden vervolgens vertaald kunnen worden naar het intacte organisme aan de hand van in silico PBK modellen. In de zo opgebouwde geïntegreerde teststrategieën spelen in vitro assays een belangrijke rol bij het verkrijgen van toxicologische risicobeoordeling Tot op heden is de vooruitgang in het verkrijgen van dergelijke alternatieve benaderingen beperkt. Dit reflecteert hoe moeilijk het is om alternatieve methoden te ontwikkelen voor systemische eindpunten, maar dit kan ook een indicatie zijn dat huidige onderzoeksinitiatieven niet overeenkomen met het onderzoek dat nodig is naar dergelijke alternatieven. Het doel van het project was om inzicht te krijgen in mogelijke discrepanties in het onderzoek dat nodig is en het onderzoek dat gedaan wordt naar alternatieven aan de hand van een literatuuronderzoek en stakeholderinterviews. In een eerste benadering is een overzicht gemaakt van de hoeveelheid onderzoek dat gedaan wordt naar in vitro alternatieven voor verschillende eindpunten door middel van het analyseren van indexwoorden in gepubliceerde artikelen. Deze analyse liet zien dat ondanks voldoende in vitro onderzoek naar systemische eindpunten, dit onderzoek vooral gericht is op het verkrijgen van inzicht in mechanismen van toxische effecten en niet op het verkrijgen alternatieven voor dierproeven. De informatie die voortkomt uit dergelijk in vitro onderzoek kan daarom niet als zodanig gebruikt kan worden in geïntegreerde teststrategieën. Gebaseerd op dit hiaat is een overzicht gemaakt van het onderzoek dat nodig zou moeten zijn om in vitro methoden te verkrijgen die wel als zodanig gebruikt kunnen worden in geïntegreerde teststrategieën. Verder is een overzicht gemaakt van de mogelijkheden en beperkingen van PBK modellen in het extrapoleren van in vitro data naar het intacte organisme. Aan de hand van de resultaten van het literatuuronderzoek is een review-artikel geschreven (submitted, zie bijlage), waarin een evaluatie wordt neergezet van de mogelijkheden en beperkingen van huidige onderzoeks¬activiteiten en waaruit indicaties voor toekomstig onderzoek naar voren komen. Referenties: Blaauboer et al. (1999) Altern. Lab. Anim. 27:229-237 Van Der Jagt et al. (2004) Report EUR21405