Repurposing Guanabenz for Vanishing White Matter

Hergebruik van Guanabenz voor Vanishing White Matter

Vanishing white matter (VWM), een zeldzame hersenziekte, openbaart zich meestal al bij jonge kinderen. VWM leidt tot toenemende handicap en vroeg overlijden. De oorzaak ligt in abnormale activatie van de cel stressrespons (ISR). 
Er is tot nu geen behandeling. Het antihypertensivum guanabenz remt de ISR, derhalve is onderzocht wat het effect hiervan is bij VWM.

Studie 

In een trial van 4 jaar is guanabenz getest bij VWM. De patiënten die deelnamen aan de trial hadden een ziektebegin van jonger dan 6 jaar en konden zonder of met lichte steun lopen. Om ethische redenen zijn historische controles uit het internationale VWM-register gebruikt, met eenzelfde ziektebegin en ernst. 

Uitkomsten

Uit de studie blijkt dat Guanabenz veilig en verdraagbaar is (primaire eindpunt). In het begin traden vaak (ongeveer 50%) hallucinaties op; deze verdwenen binnen 4 maanden. De 33 behandelde patiënten hadden een significant lager risico op verlies van lopen met steun in vergelijking met de 66 onbehandelde controles. Handicapscores toonden dat de achteruitgang langzamer werd of stopte. Gedurende de studie zijn geen behandelde patiënten overleden, ook hebben zich geen levensbedreigende situaties voorgedaan. Dit in vergelijking met meerdere patiënten uit de onbehandelde controles (secundaire eindpunten). 

Guanabenz remt de ziekte VWM met een groter effect voor kinderen met een ziektebegin op of na de leeftijd van 3 jaar dan voor kinderen met een eerder ziektebegin. Bij de kinderen met een ziektebegin vanaf deze leeftijd neemt de progressie van de ziekte sterk af of stopt geheel.
Conclusie: guanabenz is een veilige en effectieve behandeling voor patiënten met VWM. 

De studie is mede gefinancierd door De Nederlandse Hersenstichting, European Leukodystrophy Association, Vanishing White Matter Families Foundation en Amsterdam UMC.

Samenvatting bij aanvang studie

Vanishing white matter (VWM) is een hersenziekte bij vooral jonge kinderen, die leidt tot een progressieve neurologische handicap en overlijden. Er is geen genezing mogelijk. Bij aanvang van de ziekte bij een leeftijd jonger dan 4 jaar is het ziekteverloop snel en voorspelbaar; bij aanvang van de ziekte bij een leeftijd vanaf 4 jaar is het ziekteverloop langzamer en onvoorspelbaar.

VWM wordt veroorzaakt door een genetisch defect in eIF2B. eIF2B staat centraal in de beschermende reactie van het lichaam op fysieke stress, zoals koorts. Door het defect in eIF2B staat de stressreactie altijd aan en veroorzaakt dit hersenschade.

Onderzoek

Guanabenz is een oud, veilig middel tegen hoge bloeddruk. Het remt ook de stressreactie. In muizen met VWM geeft guanabenz verbetering. In deze trial wordt het effect van guanabenz onderzocht bij twintig tot dertig VWM-patiënten met een ziekteaanvang bij een leeftijd van jonger dan 4 jaar, bij wie de hersenschade nog beperkt is.

Verwachte uitkomsten

De trialduur is vier jaar. Veiligheid, verdraagbaarheid, farmacokinetiek en -dynamiek, en grote effecten, zowel klinisch als op hersenscans, zullen onderzocht worden. De verwachting is dat guanabenz de ziekte remt.

Meer informatie

Deze studie kent een vervolg in: Guanabenz voor Vanishing White Matter: regulatoir advies voor markttoelating (VIMP) (projectnummer:
10141010260001)