Mechanisms and measurement of disease progression in the early phase of neurodegenerative diseases

Amyotrofische laterale sclerose (ALS) en frontotemporale dementie (FTD) zijn ernstige neurodegeneratieve ziektes waarbij zenuwcellen in de hersenen en het ruggenmerg beschadigd raken. Beide aandoeningen hebben een grote impact op patiënten en hun omgeving, en er zijn dringend nieuwe behandelingen nodig. De sociaaleconomische behoefte aan vooruitgang in de behandeling van deze ziektes in vergrijzende samenlevingen is daarom dringender dan ooit. Een genetische mutatie, C9ORF72, speelt een belangrijke rol bij een deel van de gevallen van ALS en FTD. Deze mutatie veroorzaakt schade door verlies van normale functies en door giftige effecten. Hierdoor raken processen zoals de afvalverwerking in cellen en de afgifte van extracellulaire blaasjes verstoord.  Hoewel we in het afgelopen decennium enorme vooruitgang hebben geboekt in het definiëren van moleculaire veranderingen geassocieerd met ALS en FTD, blijven er veel onzekerheden en inconsistenties bestaan ​​die tot nu toe de ontwikkeling van therapieën om deze verwoestende ziektes te genezen hebben beperkt.

Doel

Het overkoepelende doel van het project is om te onderzoeken waardoor verlies van C9ORF72 en C9ORF72 hexanucleotide repeat-expansie (HRE) in motorneuronen en gliacellen leidt tot neurodegeneratie. Dit doen we door de hypothese te toetsen dat C9ORF72-gerelateerde ALS/FTD wordt veroorzaakt door een disfunctie van de autofagie/lysosoomroute en de afgifte van EV's.
Onze specifieke doelen zijn onderzoek van: (1) De rol van C9ORF72 in axonaal transport van organellen in van patiënten afkomstige neuronen en motorneuronen, (2) de functies en disfunctie van C9ORF72 in complexe netwerken, (3) de rol en bijdrage van EV's aan ALS in verschillende modellen en bij ALS/FTD-patiënten, en (4) de functie van C9ORF72 in axonaal transport van RNA's in van patiënten afkomstige neuronen en ALS/FTD-patiënten.

Aanpak

In dit onderzoek werken wetenschappers uit verschillende vakgebieden samen om beter te begrijpen hoe de mutatie zenuwcellen beschadigt. Ze gebruiken geavanceerde technieken, zoals stamcellen, mini-hersenen (organoïden), en moderne beeldvorming, om de onderliggende processen te onderzoeken. Met deze multidisciplinaire aanpak toetsen we de centrale hypothese, dat de C9ORF72-mutatie ALS/FTD veroorzaakt wordt via een gecombineerd verlies van fysiologische en een toename van toxische functies. 

Voor het huidige project combineren we studies in humane iPSC-afgeleide neuronen, neuron-gliale netwerken en hersenorganoïden met microfluïdica, multi-omics-technologieën en geavanceerde beeldvorming. Hiermee toetsen we de hypothese van een disfunctie van de autofagie/lysosoomroute en de afwijkende afgifte van EV’s die ten grondslag liggen aan C9ORF72-gerelateerde ALS/FTD. Door moleculaire analyses in humane modellen van toenemende complexiteit te integreren met informatie afkomstig van epidemiologische en biochemische gegevens van ALS/FTD-patiënten, willen we de cascade van gebeurtenissen ontrafelen waarbij verlies van C9ORF72 en C9ORF72 hexanucleotide repeat expansion (HRE) in motorneuronen en in glia, neurodegeneratie veroorzaakt.

Resultaten

Onze resultaten zullen lymfeklieren voorspellen en nieuwe targets in C9-ALS/FTD onthullen. Ook zullen de resultaten de basis leggen voor een preklinisch platform voor medicijntesten voor ALS/FTD. Gezien de fenotypische overeenkomsten en klinische overlap tussen ALS, FTD en ALS-FTD verwachten we dat onze studies van algemeen belang zullen zijn voor de behandeling van deze verwoestende ziektes.