Mobiele menu

ALLO-Trial (Perinatal allopurinol trial for reduction of birth asphyxia induced brain damage)

Samenvatting bij afronding

Hersenschade ten gevolge van zuurstofgebrek tijdens en na de bevalling wordt geassocieerd met neurologische problemen op latere leeftijd en blijft daarom een groot probleem binnen de verloskundige zorg. Zuurstofgebrek leidt tot de vorming van schadelijke stoffen (vrije radicalen) die schade kunnen veroorzaken aan de hersenen van de nog ongeboren foetus. Allopurinol vermindert de vorming van vrije radicalen. Het doel van de ALLO-trial is te onderzoeken of allopurinol-toediening aan de moeder ten tijde van zuurstofgebrek bij het kind, hersenschade bij de pasgeborene daadwerkelijk kan verminderen.

In dit multicenter onderzoek werd in twee groepen bij 222 vrouwen met een zwangerschapsduur van >36 weken 500 mg ALLO i.v. of placebo toegediend wanneer er een verdenking was op foetaal zuurstofgebrek.

Resultaten

Toediening van ALLO aan de moeder op het moment van een verdenking op foetaal zuurstofgebrek tijdens de bevalling leidt bij meisjes tot een reductie van biomarkers voor hersenweefselschade in het navelstrengbloed.
 

Samenvatting bij start

Hersenschade ten gevolge van zuurstofgebrek tijdens de bevalling is geassocieerd met de ontwikkeling van o.a. spasticiteit, gedrags- en geheugenproblemen. Zuurstofgebrek leidt tot de vorming van schadelijke stoffen (vrije radicalen) die schade kunnen veroorzaken aan de hersenen van de nog ongeboren foetus. Allopurinol is een geneesmiddel dat gemakkelijk de moederkoek passeert en de vorming van deze vrije radicalen kan verminderen. Eerdere dierexperimentele onderzoeken met dit bekende medicijn laten zien dat het toedienen van allopurinol tijdens de bevalling – wanneer er een vermoeden is op zuurstofgebrek – hersenschade bij de pasgeborene kan beperken.

Met de ALLO-trial willen we de vraag beantwoorden of allopurinol-toediening aan de moeder ten tijde van zuurstofgebrek bij het kind, hersenschade bij de pasgeborene daadwerkelijk kan verminderen.

Verslagen


Eindverslag

ACHTERGROND: Hersenschade ten gevolge van zuurstofgebrek tijdens en na de bevalling is geassocieerd met neurologische problemen op latere leeftijd en blijft daarom een groot probleem binnen de verloskundige zorg. Met name de vorming van vrije radicalen tijdens de periode van vernieuwde bloed- en zuurstoftoevoer is verantwoordelijk voor een groot gedeelte van de ontstane hersenschade. De xanthine-oxidaseremmer allopurinol (ALLO) vermindert de vorming van vrije radicalen. Zowel dierexperimentele als humane studies suggereren dat toediening van ALLO aan de moeder op het moment van (een verdenking op) foetale nood de ontstane hersenschade zou kunnen beperken. DOEL VAN DE STUDIE: Het beantwoorden van de vraag of maternale toediening van ALLO tijdens foetaal zuurstofgebrek de concentratie van biomarkers voor hersenweefselschade (o.a. S100B en neuroketal) in navelstrengbloed kan verminderen. METHODEN: In dit dubbelblind gerandomiseerde placebo-gecontroleerde multicenter onderzoek werd, van oktober 2009 tot december 2011, bij 222 vrouwen met een zwangerschapsduur van > 36 weken 500 mg ALLO i.v. (n=111) of placebo (n=111) toegediend wanneer er een verdenking was op foetaal zuurstofgebrek (abnormaal CTG, significante STAN-events op het foetaal ECG en/of een microbloed onderzoek bij de foetus met een pH < 7.20). Primaire uitkomstmaat van de studie was de waarde van het eiwit S100B. Neuroketal was een secundaire uitkomst. Omdat de waarden van S100B een sterke niet-normale verdeling volgen werd een quantile regressie techniek gebruikt om het verschil in mediaan tussen beide groepen te toetsen. Voor neuroketal wordt het verschil tussen beide groepen gerapporteerd met behulp van het geometrisch gemiddelde verschil. Omdat zowel S100B als neuroketal fysiologische waarden benaderen, rapporteren we ook het verschil in het aantal kinderen met een S100B- of neuroketal waarde >75e percentiel tussen beide behandelgroepen. RESULTATEN: Van oktober 2009 tot december 2011 werd bij 222 vrouwen met een zwangerschapsduur van > 36 weken 500 mg ALLO i.v. (n=111) of placebo (n=111) toegediend wanneer er een verdenking was op foetaal zuurstofgebrek (abnormaal CTG, significante STAN-events op het foetaal ECG en/of een microbloed onderzoek bij de foetus met een pH < 7.20). De concentraties van zowel de primaire uitkomstmaat, de hersenschademarkers S100B, als de hersenschademarker neuroketal in het navelstrengbloed verschilden niet tussen de twee groepen; Verschil in Mediaan -7.69 (BI95% -24.9;9.52) en -7.53 (BI95% -15.5;3.62) respectievelijk. Post-hoc analyse daarentegen liet een opvallend verschil in behandeleffect zien tussen de geslachten, in het voordeel van de meisjes, op de concentratie van neuroketal (geometrisch gemiddeld verschil -16.5 (95%CI -24.6;-1.83, ALLO vs placebo bij meisjes)). Ook waren er significant meer meisjes met een S100B-waarde bovende 75e percentiel in de placebo-groep ten opzichte van de ALLO-groep RR 0.37 (BI95% 0.14-0.99). CONCLUSIE: Toediening van ALLO aan de moeder op het moment van een verdenking op foetaal zuurstofgebrek tijdens de bevalling, leidt bij meisjes tot een reductie van biomarkers voor hersenweefselschade in navelstrengbloed.
Hersenschade ten gevolge van zuurstofgebrek tijdens en na de bevalling is geassocieerd met neurologische problemen op latere leeftijd en blijft daarom een groot probleem binnen de verloskundige zorg. Met name de vorming van vrije radicalen tijdens de periode van vernieuwde bloed- en zuurstoftoevoer is verantwoordelijk voor een groot gedeelte van de ontstane hersenschade. De xanthine-oxidaseremmer allopurinol vermindert de vorming van vrije radicalen. Zowel dierexperimentele als humane studies suggereren dat toediening van allopurinol aan de moeder op het moment van (een verdenking op) foetale nood de ontstane hersenschade zou kunnen beperken. In dit dubbelblind gerandomiseerde placebo-gecontroleerde multicenter onderzoek wordt bij 220 vrouwen met een zwangerschapsduur van > 36 weken 500 mg allopurinol i.v. of placebo toegediend wanneer er verdenking is op foetale nood. Primaire uitkomstmaten van de studie zijn de waarde het eiwit S100B (een biomarker voor hersenweefsels schade) en mate vrije radicalen productie in navelstrengbloed. Secundair wordt gekeken naar neonatale morbiditeit, mortaliteit en neurologische uitkomst op latere leeftijd. Met deze momenteel nog lopende studie hopen we antwoord te kunnen geven of toediening van allopurinol aan de moeder hersenweefsel schade ten gevolge van vrije radicalen kan voorkomen of reduceren.

Kenmerken

Projectnummer:
170991001
Looptijd: 100%
Looptijd: 100 %
2009
2011
Onderdeel van programma:
Gerelateerde subsidieronde:
Projectleider en penvoerder:
Dr. J.B. Derks