Autoreactieve B cellen als therapeutische targets bij enstige rheumatoide artritis
Reumatoïde artritis is een auto-immuunziekte, waarbij B-cellen en plasmacellen die auto-antilichamen maken een belangrijke rol hebben. In de gewrichten van patiënten worden veel plasmacellen gevonden en in hun bloed circuleren veel auto-antilichamen (zoals reumafactoren). Deze studie heeft gezocht naar de beste methode om reumapatiënten te behandelen. Behandeling met een hoge dosis chemotherapie, die alle plasmacellen vernietigt, gevolgd door autologe hematopoietische stamcel transplantatie (het teruggeven aan de patiënt van stamcellen, zodat het beenmerg zelf weer bloedcellen kan maken) werd vergeleken met het selectief aanpakken van de autoreactieve B-cellen met biologicals (medicijnen die zijn afgeleid van ondermeer antistoffen). De conclusie is dat beide methoden voor- en nadelen hebben en dat verder onderzoek zich moet concentreren op meer begrip over de autoreactieve plasmacellen die centraal staan in de verstoring van de afweer van patiënten met reumatoïde artritis.
Producten
Auteur: De Craen AJM, Gussekloo J, Teng YKO, Macfarlane PW, Westendorp RGJ.
Magazine: British Medical Journal
Auteur: Voigt PG, Braun J, Teng OY, Koolbergen DR, Holman E, Bax JJ, Smit VT, Dion RA.
Magazine: Annals of Thoracic Surgery
Auteur: Teng YK, Tekstra J, Breedveld FC, Lafeber F, Bijlsma JW, van Laar JM.
Magazine: Annals of the Rheumatic Diseases
Auteur: Gelinck LB, Teng YK, Rimmelzwaan GF, van den Bemt BJ, Kroon FP, van Laar JM
Magazine: Annals of the Rheumatic Diseases
Auteur: Van Laar JM, Melchers M, Teng YK, van der Zouwen B, Mohammadi R, Fischer R, Margolis L, Fitzgerald W, Grivel JC, Breedveld FC, Lipsky PE, Grammar AC
Magazine: American Journal of Pathology
Auteur: Thurlings RM, Teng O, Vos K, Gerlag DM, Aarden L, Stapel SO, van Laar JM, Tak PP, Wolbink GJ.
Auteur: van Laar JM, Melchers M, Teng YK, van de Zouwen B, Mohammadi R, Fischer R, Margolis L, Fitzgerald W, Grivel JC, Breedveld FC, Lipsky PE, Grammer AC.
Magazine: American Journal of Pathology
Auteur: Thurlings RM, Teng O, Vos K, Gerlag DM, Aarden L, Stapel SO, Van Laar JM, Tak PP, Wolbink GJ. July 2009.
Magazine: Annals of the Rheumatic Diseases
Auteur: Teng YK, Levarht EW, Toes RE, Huizinga TW, van Laar JM. June 2009.
Magazine: Annals of the Rheumatic Diseases
Auteur: Teng YO, Verburg RJ, Verpoort KN, Diepenhorst GM, Bajema IM, van Tol MJ, Jol-van der Zijde EC, Toes REM, Huizinga TWJ, van Laar JM
Magazine: Arthritis Research & Therapy
Auteur: Teng YK, van Tilborg A, van Laar JM.
Magazine: Arthritis Rheumatism
Auteur: Teng YK, Verburg RJ, Sont JK, van den Hout WB, Breedveld FC, van Laar JM
Magazine: Arthritis Rheumatism
Auteur: Teng YKO, Engels MC, van Laar JM.
Magazine: Arthritis and Rheumatism
Auteur: Teng YK, Engels MC, van Laar JM. March 2008.
Magazine: Arthritis Rheumatism
Auteur: Teng YK, Ioan-Facsinay A, van Laar JM.
Magazine: Arthritis Rheumatism
Auteur: Teng YKO, Ioan-Fascinay A, van Laar JM.
Magazine: Arthritis and Rheumatism
Auteur: Teng YK, Verburg RJ, Verpoort KN, Diepenhorst GM, Bajema IM, van Tol MJ, Jol-van der Zijde EC, Toes RE, Huizinga TW, van Laar JM.
Magazine: Arthritis Research & Therapy
Auteur: Tenk YK, Levarht EW, Hashemi M, Bajema IM, Toes RE, Huizinga TW, van Laar JM.
Magazine: Arthritis Rheumatism
Auteur: Teng YKO, van Laar JM.
Magazine: Future Rheumatology
Auteur: Teng, YK, Levarht EW, Hashemi M, Bajema IM, Huizinga TWJ, van Laar JM
Magazine: Arthritis Rheumatism
Auteur: Teng YKO, Huizinga TWJ, van Laar JM.
Magazine: Biologics: Targets & Therapy
Auteur: Gelinck LB, Teng YK, Rimmelzwaan GF, van den Bemt BJ, Kroon FP, van Laar JM.
Magazine: Annals of the Rheumatic Diseases
Auteur: Teng YK, van Tilborg A, van Laar JM
Magazine: Arthritis Rheumatism
Auteur: Teng YK, Verburg RJ, Sont JK, van den Hout WB, Breedveld FC, van Laar JM.
Magazine: Arthritis Rheumatism
Auteur: Teng Y, Huizinga T, van Laar J.
Magazine: Biologics: Targets & Therapy
Auteur: Teng YKO, Levarht EW, Toes REM; Huizinga TJ, van Laar JM.
Magazine: Annals of the Rheumatic Diseases
Auteur: Y.K.Teng
Verslagen
Eindverslag
De productie van antilichamen is een essentieel onderdeel van het humorale immuunsysteem in RA patiënten, niet alleen omdat antilichamen het functionele resultaat zijn
van een humorale respons, maar ook omdat de productie van autoantilichamen een bepalende rol spelen in de pathologie van RA. In hoofdstuk 9 worden langlevende, nietdelende
plasma cellen in de tonsil bestudeerd en in het bijzonder de factoren die hun overleving beïnvloeden. Door middel van een kweekmodel tonen we aan dat er in tonsilweefsel een populatie langlevende, niet prolifererende plasmacellen aanwezig is. Deze plasmacellen overleven in clusters omringd door stroma welke het cel-cel-contact
vergemakkelijkt en het optimale gebruik van autocriene en paracriene factoren waarborgt.
Daarnaast blijkt een significante proportie van IgA en IgG door deze niet-prolifererende, langlevende plasmacellen te worden geproduceerd, waarbij enkele plasmacellen zelfs een
grote hoeveelheid voor hun rekening nemen.
In tegenstelling tot rituximab is een behandeling met hoge dosis chemotherapie (HDC)gevolgd door een autologe hematopoietische stamceltransplantatie (HSCT) een therapie die resulteert in complete lymfoablatie en daardoor het humorale immuunsysteem op een nietspecifieke manier uitschakelt. In hoofdstuk 10 wordt de gezondheidstoestand van refractaire RA patiënten beschreven gedurende een periode van 5 jaar na HDC+HSCT.
Deze studie laat zien dat HDC+HSCT tot een significante verbetering van de gezondheidstoestand leidt, voornamelijk in de eerst 9 maanden na HDC+HSCT. Vervolgens wordt hieruit berekend dat de gewonnen ‘quality adjusted life years’ (QALYs, een maat voor de gewonnen kwaliteit van leven door HDC+HSCT) in balans zijn met een behandelingsgerelateerde mortaliteit van 2.8% of lager. Daarop voortbordurend hebben we,in hoofdstuk 11, onderzocht of de effecten van HDC+HSCT op het humorale
immuunsysteem in 6 refractaire RA patiënten hun klinische respons kan verklaren. Hierbij
tonen we aan dat dalingen in ACPA-IgG concentraties geassocieerd zijn met een langdurige
klinische respons op HDC+HSCT. Bovendien beïnvloedt HDC+HSCT de concentratie ACPAIgG indien deze geassocieerd zijn met een hoge graad van inflammatie in het synovium
vooraf aan de behandeling en indien deze ACPA-IgG autoantilichamen van een lage aviditeit zijn.
Ten slotte, in hoofdstuk 12, worden de voor- en tegenargumenten beschouwd van de hypothese dat ACPA autoantilichamen een pathogene rol spelen in RA. We presenteren de hypothese dat autoreactieve plasmacellen een cruciale rol in de pathogenese van RA
hebben waardoor een lans gebroken wordt om toekomstig onderzoek te richten op het ontrafelen van de biologie van plasmacellen in RA.
Conclusie
Het doel van dit proefschrift was om de pathologische rol van het humorale immuunsysteem bij RA patiënten te onderzoeken. Vanuit een klinisch perspectief heeft dit proefschrift het vraagstuk over lange termijn strategieën voor B-cel depletie aangekaart en aangetoond dat
zowel ‘fixed’ herbehandeling op vaste tijdstippen dan wel ‘on-demand’ herbehandeling over de periode van 1 jaar even effectief en veilig zijn. Vanuit een biologisch perspectief, heeft dit proefschrift aangetoond dat a) B-cellen van RA patiënten een verhoogde neiging hebben tot
het differentiëren in plasma cellen; b) de ynoviale ‘load’ van CD79a+ plasma cellen is geassocieerd met klinische ziekte activiteit voor en na Rituximab behandeling en c) de
concentratie ACPA-IgM tezamen met CD79a+ synoviale infiltratie de respons op Rituximab therapie kunnen voorspellen. In zijn geheel ondersteunen deze studies de hypothese dat autoreactieve plasmacellen in synovium verantwoordelijk zijn voor ziekteactiviteit in
refractaire RA patiënten. Daarbij komt nog dat wanneer de effecten van immunoablatieve therapie (HDC+HSCT) werden onderzocht, de klinische respons geassocieerd bleek te zijn
met de reductie, en in 1 patiënt zelfs eradicatie van, RA-specifieke autoantilichamen,voornamelijk laag aviditeit ACPA-IgG. Geco