Can sex- and gender-specific gene expression and epigenetics explain sex-differences in disease prevalence and etiology?

Er zijn substantiële sekseverschillen gevonden in de prevalentie van psychiatrische stoornissen. Autisme, middelengebruik en ADHD komen meer voor bij mannen. Eetstoornissen, depressie en angst, daarentegen, komen meer voor bij vrouwen. Huidige instrumenten voor diagnose en praktijken voor preventie en behandeling zijn over het algemeen uniform en nemen niet in acht dat de etiologie, symptomatologie en verloop van stoornissen beïnvloed kan worden door biologische sekseverschillen of verschillende gendernormen. Met het huidige project bevorderen we het begrip van seksebias in psychiatrische stoornissen en middelengebruik. Om dit te bewerkstelligen gaan we bestaande grootschalige data opnieuw analyseren die nog niet eerder systematisch geanalyseerd zijn om sekseverschillen te onderzoeken. Deze data omvatten informatie over epidemiologie, genetica, epigenetica en genexpressie. In de eerste twee jaar van het project hebben we de analyses aangepakt met de grootste datasets die de meeste tijd zouden kosten om resultaten te genereren. Dit heeft betrekking op de volgende onderdelen van het project: We zijn begonnen met het identificeren van genetische oorzaken van sekseverschillen in psychiatrische stoornissen. Uit eerder onderzoek is bekend dat de erfelijkheid van psychiatrische stoornissen varieert van 40% tot 80%, wat impliceert dat genen een belangrijke rol spelen in de etiologie. Eerdere bevindingen over genetische verschillen in de etiologie van psychiatrische stoornissen tussen mannen en vrouwen zijn gemengd (bijv. het is onduidelijk of dezelfde sets van genen bijdragen aan kwetsbaarheid voor stoornissen bij mannen en vrouwen). We gebruiken grote bestaande datasets met genoom-brede genetische data en klinische data om vast te stellen of effecten van genen op kwetsbaarheid voor stoornissen verschillen tussen mannen en vrouwen door de tussen-sekse genetische correlatie te berekenen. De betreffende dataset (UK Biobank) meet duizenden uitkomstmaten en verzamelt genetisch materiaal bij 500.000 participanten (±60% vrouw). Voor de psychiatrische- en middelengebruik-kenmerken waarvan we een genetische correlatie vinden tussen mannen en vrouwen die lager is dan 1.0 (d.w.z. bewijs voor sekseverschillen in de genetische etiologie van stoornissen), gebruiken we de resultaten van de sekse-gestratificeerde genoom-brede associatie analyses om genen te identificeren die onderliggend zijn aan kwetsbaarheid in één sekse maar minder bij de andere sekse. Zo stellen we systematisch vast voor alle bekende genetische effecten op psychiatrische kenmerken of er bewijs is voor sekseverschillen. Om de biologie van (erfelijke) sekseverschillen te onderzoeken gebruiken we grote bestaande datasets en geavanceerde methoden om sekse- en gender-specifieke verschillen te identificeren in genexpressie en epigenetische mechanismes in het brein, om deze vervolgens in verband te brengen met sekseverschillen in psychiatrische stoornissen. Genexpressie verwijst naar transcriptie en biologische beschikbaarheid in een weefsel van een bepaald gen. Epigenetische regulatie omvat biomechanische modificaties van DNA strengen (al blijft de sequentie gelijk) die kunnen veranderen na de geboorte door invloeden van biologie en de omgeving. Zowel genexpressie als epigenetica kunnen beïnvloed worden door biologische sekseverschillen, maar kunnen ook veroorzaakt worden door effecten van gender normen (bijv. gender verschillen in gebruik van alcohol of tabak). De resultaten van dit subproject leveren essentiële inzichten op in de biologische mechanismes van sekseverschillen in het brein. Gevonden verschillen in het brein van mannen en vrouwen kunnen in verband gebracht worden met (psychiatrische) stoornis etiologie en verschaffen belangrijke genetische en biologische mikpunten voor volgend onderzoek naar functie en translatie. Onze resultaten zullen bijdragen aan het begrip van oorzaken en manifestatie van sekseverschillen in genexpressie en regulatie in het brein, specifiek voor g