Mobiele menu

Can sex- and gender-specific gene expression and epigenetics explain sex-differences in disease prevalence and etiology?

Projectomschrijving

Sommige psychiatrische stoornissen komen vaker voor bij mannen (bijvoorbeeld autisme, schizofrenie en verslaving), andere bij vrouwen (bijvoorbeeld depressie en eetstoornissen). Deze verschillen kunnen zowel biologische als maatschappelijke oorzaken hebben. We weten van eerder onderzoek dat genen een belangrijke rol spelen in psychiatrische klachten, maar er is weinig bewijs voor genetische verschillen tussen mannen en vrouwen in de etiologie van ziekten. Gen-expressie en epigenetische regulering verschillen wel tussen mannen en vrouwen, dus het is mogelijk dat deze mechanismen de sekseverschillen veroorzaken. In ons project zullen we de nieuwste methoden gebruiken om te kijken of seksespecifieke genexpressie of epigenetische mechanismen een rol spelen in de sekseverschillen in psychiatrische stoornissen. We hopen dat ons onderzoek ertoe bijdraagt dat we de oorzaak van sekseverschillen beter zullen begrijpen en dat we daarmee de preventie en behandeling van klachten kunnen verbeteren.

Producten

Titel: Genetic correlates of social stratification in Great Britain
Auteur: Abdel Abdellaoui1,*, David Hugh-Jones2, Kathryn E. Kemper3, Yan Holtz3, Michel G. Nivard4, Laura Veul1, Loic Yengo3, Brendan P. Zietsch5, Timothy M. Frayling6, Naomi Wray3,7, Jian Yang3,7, Karin J.H. Verweij1, Peter M. Visscher3,7,*
Magazine: Nature Human Behaviou
Titel: Genomic structural equation modelling provides insights into the multivariate genetic architecture of complex traits.
Auteur: Andrew D. Grotzinger, Mijke Rhemtulla, Ronald de Vlaming, Stuart J. Ritchie, Travis T. Mallard, W. David Hill, Hill F. Ip, Riccardo E. Marioni, Andrew M. McIntosh, Ian J. Deary, Philipp D. Koellinger, K. Paige Harden, Michel G. Nivard & Elliot M. Tucker-Drob
Magazine: Nature Human Behaviou
Titel: Ultra-rare and common genetic variant analysis converge to implicate negative selection and neuronal processes in the aetiology of schizophrenia.
Auteur: Akingbuwa, W. A., Hammerschlag, A. R., Bartels, M., Nivard, M. G., & Middeldorp, C. M.
Magazine: Molecular Psychiatry
Titel: Genomic evidence consistent with antagonistic pleiotropy may help explain the evolutionary maintenance of same-sex sexual behaviour in humans.
Auteur: Brendan P. Zietsch, Morgan J. Sidari, Abdel Abdellaoui, Robert Maier, Niklas Långström, Shengru Guo, Gary W. Beecham, Eden R. Martin, Alan R. Sanders & Karin J. H. Verweij
Magazine: Nature Human Behaviou
Titel: A Genetic Map of the Modern Urban Society of Amsterdam.
Auteur: Ferwerda, B., Abdellaoui, A., Nieuwdorp, M., & Zwinderman, K.
Magazine: frontiers in genetics
Titel: Developmental co-occurrence of psychopathology dimensions in childhood.
Auteur: Allegrini, A. G., van Beijsterveldt, T., Boomsma, D. I., Rimfeld, K., Pingault, J. B., Plomin, R., Bartels, M.B., Nivard, M. G
Magazine: Journal of Child Psychology and Psychiatry
Titel: No effects of siblings and twin testosterone transfer on autistic traits.
Auteur: de Wit, M. M., Begeer, S., Nivard, M. G., & van Bergen, E.
Magazine: Journal of Child Psychology and Psychiatry
Titel: Estimating effects of parents’ cognitive and non-cognitive skills on offspring education using polygenic scores.
Auteur: Perline A. Demange, Jouke Jan Hottenga, Abdel Abdellaoui, Espen Moen Eilertsen, Margherita Malanchini, Benjamin W. Domingue, Emma Armstrong-Carter, Eveline L. de Zeeuw, Kaili Rimfeld, Dorret I. Boomsma, Elsje van Bergen, Gerome Breen, Michel G. Nivard & Rosa Cheesman
Magazine: Nature Communications
Titel: Multivariate genome-wide analyses of the well-being spectrum
Auteur: Baselmans, B. M. L., Jansen, R., Ip, H. F., van Dongen, J., Abdellaoui, A., van de Weijer, M. P., Bao, Y., Smart, M., Kumari, M., Willemsen, G., Hottenga, J.-J., Boomsma, D. I., de Geus, E. J. C., Nivard, M. G., & Bartels, M.
Magazine: Nature Genetics
Titel: Item-level genome-wide association study of the alcohol use disorders identification test in three population-based cohorts.
Auteur: Travis T Mallard , Jeanne E Savage, Emma C Johnson , Yuye Huang, Alexis C Edwards , Jouke J Hottenga, Andrew D Grotzinger, Daniel E Gustavson, Mariela V Jennings , Andrey Anokhin , Danielle M Dick, Howard J Edenberg , John R Kramer, Dongbing Lai, Jacquelyn L Meyers , Ashwini K Pandey, Kathryn Paige Harden, Michel G Nivard , Eco J C de Geus , Dorret I Boomsma , Arpana Agrawal , Lea K Davis , Toni-Kim Clarke , Abraham A Palmer, Sandra Sanchez-Roige
Magazine: American Journal of Psychiatry
Titel: Genetic architecture of 11 major psychiatric disorders at biobehavioral, functional genomic and molecular genetic levels of analysis.
Auteur: Andrew D. Grotzinger, Travis T. Mallard, Wonuola A. Akingbuwa, Hill F. Ip, Mark J. Adams, Cathryn M. Lewis, Andrew M. McIntosh, Jakob Grove, Søren Dalsgaard, Klaus-Peter Lesch, Nora Strom, Sandra M. Meier, Manuel Mattheisen, Anders D. Børglum, Ole Mors, Gerome Breen, iPSYCH, Tourette Syndrome and Obsessive Compulsive Disorder Working Group of the Psychiatric Genetics Consortium, Bipolar Disorder Working Group of the Psychiatric Genetics Consortium, Major Depressive Disorder Working Group of th
Magazine: Nature Genetics
Titel: Estimating direct and indirect genetic effects on offspring phenotypes using genome-wide summary results data.
Auteur: Warrington, N. M., Hwang, L.-D., Nivard, M. G., & Evans, D. M.
Magazine: Nature Communications
Titel: Are Sex Differences in Human Brain Structure Associated With Sex Differences in Behavior?
Auteur: Liza van Eijk, Dajiang Zhu , Baptiste Couvy-Duchesne, Lachlan T Strike , Anthony J Lee , Narelle K Hansell , Paul M Thompson , Greig I de Zubicaray , Katie L McMahon , Margaret J Wright, Brendan P Zietsch
Magazine: Psychological Science
Titel: Genetic analyses identify widespread sex-differential participation bias
Auteur: Nicola Pirastu, Mattia Cordioli, Priyanka Nandakumar, Gianmarco Mignogna, Abdel Abdellaoui, Benjamin Hollis, Masahiro Kanai, Veera M. Rajagopal, Pietro Della Briotta Parolo, Nikolas Baya, Caitlin E. Carey, Juha Karjalainen, Thomas D. Als, Matthijs D. Van der Zee, Felix R. Day, Ken K. Ong, FinnGen Study, 23andMe Research Team, iPSYCH Consortium, Takayuki Morisaki, Eco de Geus, Rino Bellocco, Yukinori Okada, Anders D. Børglum, Peter Joshi, Adam Auton, David Hinds, Benjamin M. Neale, Raymond K. Wa
Magazine: Nature Genetics
Titel: Large-scale GWAS reveals insights into the genetic architecture of same-sex sexual behavior.
Auteur: Ganna, A., Verweij, K. J. H., Nivard, M. G., Maier, R., Wedow, R., Busch, A. S., Abdellaoui, A., Guo, S., Sathirapongsasuti, J. F., Lichtenstein, P., Lundström, S., Långström, N., Auton, A., Harris, K. M., Beecham, G. W., Martin, E. R., Sanders, A. R., Perry, J. R. B., Neale, B. M. & Zietsch, B. P.
Magazine: Science
Titel: Gene-environment correlations across geographic regions affect genome-wide association studies.
Auteur: Abdellaoui, A., Dolan, C. V., Verweij, K. J. H., & Nivard, M. G.
Magazine: Nature Genetics
Titel: Partner-choice genetics in Japan.
Auteur: Karin J. H. Verweij & Abdel Abdellaoui
Magazine: Nature Human Behaviou
Titel: Transcriptome-wide and stratified genomic structural equation modeling identify neurobiological pathways shared across diverse cognitive traits.
Auteur: Grotzinger, A. D., de la Fuente, J., Davies, G., Nivard, M. G., & Tucker-Drob, E. M.
Magazine: Nature Communications
Titel: Integration of epidemiologic, pharmacologic, genetic and gut microbiome data in a drug–metabolite atlas.
Auteur: Jun Liu, Lies Lahousse, Michel G. Nivard, Mariska Bot, Lianmin Chen, Jan Bert van Klinken, Carisha S. Thesing, Marian Beekman, Erik Ben van den Akker, Roderick C. Slieker, Eveline Waterham, Carla J. H. van der Kallen, Irene de Boer, Ruifang Li-Gao, Dina Vojinovic, Najaf Amin, Djawad Radjabzadeh, Robert Kraaij, Louise J. M. Alferink, Sarwa Darwish Murad, André G. Uitterlinden, Gonneke Willemsen, Rene Pool, Yuri Milaneschi, Diana van Heemst, H. Eka D. Suchiman, Femke Rutters, Petra J. M. Elders,
Magazine: Nature Medicine

Verslagen


Eindverslag

Er zijn substantiële sekseverschillen gevonden in de prevalentie van psychiatrische stoornissen. Autisme, middelengebruik en ADHD komen meer voor bij mannen. Eetstoornissen, depressie en angst, daarentegen, komen meer voor bij vrouwen. Huidige instrumenten voor diagnose en praktijken voor preventie en behandeling zijn over het algemeen uniform en nemen niet in acht dat de etiologie, symptomatologie en verloop van stoornissen beïnvloed kan worden door biologische sekseverschillen of verschillende gendernormen. Met het huidige project bevorderen we het begrip van seksebias in psychiatrische stoornissen en middelengebruik. Om dit te bewerkstelligen gaan we bestaande grootschalige data opnieuw analyseren die nog niet eerder systematisch geanalyseerd zijn om sekseverschillen te onderzoeken. Deze data omvatten informatie over epidemiologie, genetica, epigenetica en genexpressie. In de eerste twee jaar van het project hebben we de analyses aangepakt met de grootste datasets die de meeste tijd zouden kosten om resultaten te genereren. Dit heeft betrekking op de volgende onderdelen van het project:
We zijn begonnen met het identificeren van genetische oorzaken van sekseverschillen in psychiatrische stoornissen. Uit eerder onderzoek is bekend dat de erfelijkheid van psychiatrische stoornissen varieert van 40% tot 80%, wat impliceert dat genen een belangrijke rol spelen in de etiologie. Eerdere bevindingen over genetische verschillen in de etiologie van psychiatrische stoornissen tussen mannen en vrouwen zijn gemengd (bijv. het is onduidelijk of dezelfde sets van genen bijdragen aan kwetsbaarheid voor stoornissen bij mannen en vrouwen). We gebruiken grote bestaande datasets met genoom-brede genetische data en klinische data om vast te stellen of effecten van genen op kwetsbaarheid voor stoornissen verschillen tussen mannen en vrouwen door de tussen-sekse genetische correlatie te berekenen. De betreffende dataset (UK Biobank) meet duizenden uitkomstmaten en verzamelt genetisch materiaal bij 500.000 participanten (±60% vrouw). Voor de psychiatrische- en middelengebruik-kenmerken waarvan we een genetische correlatie vinden tussen mannen en vrouwen die lager is dan 1.0 (d.w.z. bewijs voor sekseverschillen in de genetische etiologie van stoornissen), gebruiken we de resultaten van de sekse-gestratificeerde genoom-brede associatie analyses om genen te identificeren die onderliggend zijn aan kwetsbaarheid in één sekse maar minder bij de andere sekse. Zo stellen we systematisch vast voor alle bekende genetische effecten op psychiatrische kenmerken of er bewijs is voor sekseverschillen.
Om de biologie van (erfelijke) sekseverschillen te onderzoeken gebruiken we grote bestaande datasets en geavanceerde methoden om sekse- en gender-specifieke verschillen te identificeren in genexpressie en epigenetische mechanismes in het brein, om deze vervolgens in verband te brengen met sekseverschillen in psychiatrische stoornissen. Genexpressie verwijst naar transcriptie en biologische beschikbaarheid in een weefsel van een bepaald gen. Epigenetische regulatie omvat biomechanische modificaties van DNA strengen (al blijft de sequentie gelijk) die kunnen veranderen na de geboorte door invloeden van biologie en de omgeving. Zowel genexpressie als epigenetica kunnen beïnvloed worden door biologische sekseverschillen, maar kunnen ook veroorzaakt worden door effecten van gender normen (bijv. gender verschillen in gebruik van alcohol of tabak). De resultaten van dit subproject leveren essentiële inzichten op in de biologische mechanismes van sekseverschillen in het brein. Gevonden verschillen in het brein van mannen en vrouwen kunnen in verband gebracht worden met (psychiatrische) stoornis etiologie en verschaffen belangrijke genetische en biologische mikpunten voor volgend onderzoek naar functie en translatie. Onze resultaten zullen bijdragen aan het begrip van oorzaken en manifestatie van sekseverschillen in genexpressie en regulatie in het brein, specifiek voor g

Samenvatting van de aanvraag

There are substantial sex-differences in the prevalence of psychiatric disorders; autism, substance use and ADHD are more common in males, whereas eating disorders, depression and anxiety are more common in females [1,2,3,4,5,6]. Current diagnostics and prevention and treatment practices are generally uniform and do not take into account effects of biological sex or of gender norms on disease etiology, symptomatology, or disease course. In this project we will advance understanding of sex bias in psychiatric disorders and substance use. We will do so by re-analyzing existing large-scale epidemiological, genetic, epigenetic, and gene expression data which have not yet been systematically analyzed for sex-differences. Our first aim is estimate sex- and gender-differences in the causes and presentation of psychiatric disease and substance use, as well as their comorbidity. Not all sex-differences in psychiatric traits will manifest as differences in prevalence; the presentation of symptoms may be sex-specific, and risk factors, disease progression and co-morbidities may be different between sexes. To determine influences of gender on disease etiology, we will examine how risk factors related to labor market participation and family situation influence psychopathology differently in males and females. To clarify the role of hormones in psychopathology, we will for females further differentiate between pre- and post-menopausal women, and users and non-users of hormonal contraception. We will consider heterogeneity within and co-morbidity between psychiatric disorders at the disorder and symptom level. We will use existing “population scale” epidemiological datasets (N>650,000) with extensive data on gender roles within and outside the home environment, psychiatric symptoms and diagnoses and co-morbid somatic outcomes. To generalize our findings to the Dutch population, we will collect data on psychiatric diagnosis and symptomatology, gender identity, and gender-norm variables in a Dutch population-based sample and select Dutch psychiatric and gender disorder patient populations. Findings from this project can be translated to clinical practice by enabling the development of sex- and gender-differentiated diagnostic criteria and guidance on sex- and gender-differentiated disease course and comorbid risks. Our second aim is to identify genetic causes of sex-differences in psychiatric disease. From prior research we know that the heritability of psychiatric diseases is between 40% and 80%, implying genes play an important role in disease etiology. There is mixed evidence of genetic differences between male and female disease etiology (e.g. it is unclear whether the same sets of genes underlie disease vulnerability in both sexes). We will use large existing datasets with genome-wide genetic data and clinical data to determine whether gene effects on disease vulnerability differ between sexes by computing the between-sex genetic correlation. For psychiatric traits for which we find a genetic correlation between sexes below 1.0 (i.e. evidence for sex-differences in the genetic etiology of disease), we take forward the result of the sex stratified genome-wide association analyses to identify genes that underlie disease vulnerability in one sex but less so in the other. We systematically determine for all know genetic effects on psychiatric traits whether there is evidence for a sex difference. Our third aim is to use large existing datasets and advanced methodology to identify sex- and gender-specific gene expression and epigenetic mechanisms in the brain, and relate these to sex-differences in psychiatric disease. Gene expression refers to the actual transcription of, and biological availability in a tissue of, a specific gene. Epigenetic regulation involves biomechanical modifications of the DNA strand (though not sequence) which can change after birth due to biological and environmental influences. Both gene expression and epigenetics can be influenced by biological sex-differences, but could also be caused by effects of gender norms (for example gender differences in alcohol or tobacco use). The results of this subproject will provide essential insight in the biological mechanisms of sex-differences in the brain. These differences in the male and female brain can be related to (psychiatric) disease etiology, and provide important genetic and biological targets for subsequent functional and translational research. Our findings will advance knowledge of causes and manifestation of sex-differences in gene expression and regulation in the brain, specifically for genes related to psychiatric disease. Our fourth aim is to inform patients, clinicians, and policy makers who may benefit from our findings. Findings may improve mental health care, as knowledge on the differences in disease severity and presentation can be directly used to improve disease detection, intervention and prevention, for both males and females.

Onderwerpen

Kenmerken

Projectnummer:
849200011
Looptijd: 100%
Looptijd: 100 %
2017
2022
Onderdeel van programma:
Gerelateerde subsidieronde:
Projectleider en penvoerder:
Dr. M.G. Nivard
Verantwoordelijke organisatie:
Vrije Universiteit Amsterdam