Cerebellar contribution to autism spectrum disorder (ASD): Role of the cerebellum in cognition and social behavior

Ontwikkeling van autisme

Autisme is een frequente neurologische aandoening, gekenmerkt door verminderde cognitieve en sociale vaardigheden en repetitief gedrag. Uit medische studies weten we dat schade aan het cerebellum rond de geboorte sterk gecorreleerd is met de ontwikkeling van autisme. Hier hebben we de mechanismen van deze correlatie onderzocht. We vonden dat schade aan specifieke delen van het cerebellum leidt tot sociale tekorten terwijl andere delen meer betrokken zijn bij repetitief gedrag. We zagen dat de sociale problemen alleen optreden wanneer het cerebellum niet goed functioneert tijdens de ontwikkeling. Cognitieve problemen ontstonden wanneer het cerebellum zowel tijdens de ontwikkeling als in de volwassenheid wordt beschadigd. We hebben ook technieken ontwikkeld om de activiteit van vele hersencellen te meten, waardoor we beter kunnen begrijpen hoe de hersenen werken in gezondheid en ziekte. Ten slotte demonstreren we hoe computermodellen ons kunnen helpen om leerstoornissen te voorspellen.

Computermodel reproduceert experimentele gegevens

In dit onderzoek probeerden we de volgende hypothese te testen: Tijdens de ontwikkeling leveren specifieke cerebellaire zones noodzakelijke activiteit en input aan corresponderende corticale gebieden, inclusief de gebieden die betrokken zijn bij cognitie en sociale interactie. Ten eerste hebben we, door reversibel de cerebellaire activiteit te verstoren, bewijs verkregen dat de hypothese ondersteunt dat vroege schade aan cerebellaire regio's leidt tot ASD-achtige fenotypen. Concreet vonden we dat verstoring van de activiteit van het cerebellum die leidt tot sociale tekorten of repetitief gedrag zeer regionaal specifiek is. We toonden ook aan dat sociale tekorten alleen optreden wanneer het cerebellum tijdens de ontwikkeling wordt verstoord, maar de cognitieve flexibiliteit wordt aangetast wanneer het cerebellum zowel tijdens de ontwikkeling als op volwassen leeftijd wordt beschadigd. Verder toonden de anatomische gegevens aan dat kwab VI en crus I (gebieden die werden geïdentificeerd tijdens het eerste deel van het onderzoek) zijn verbonden met de niet-motorische gebieden zoals pariëtale, prefrontale en anterior cingulate cortices, gebieden die zeer relevant zijn voor cognitieve functies. Om cerebellaire neurale correlaten van cognitie en sociaal gedrag te identificeren, hebben we verschillende technieken ontwikkeld die ons in staat stellen om neuronale activiteit te observeren over een periode van enkele weken in een hoge temporele resolutie.

Met behulp van intravitale (2 foton) beeldvorming, ontdekten we dat granule cellen (een specifieke celpopulatie in het cerebellum) signalen ontwikkelen die de motorprestaties voorspellen tijdens een leertaak. Dit markeerde een paradigmaverschuiving in het begrijpen van cerebellaire codering, omdat we een van de eersten waren die aantoonden dat deze cellen voorspellingen kunnen coderen (een cognitieve functie). Ten slotte hebben we samen met een computationele neurowetenschapper gewerkt aan de ontwikkeling van een computermodel dat experimentele gegevens reproduceert en  motorische stoornissen kan voorspellen op basis van neurale activiteit.