Chemotherapy-induced tumor progression via host-mediated, VEGFR-dependent mechanisms

Er is veel onderzoek gedaan naar het ontstaan van resistentie. Meestal richt dit onderzoek zich op veranderingen in de tumorcel zelf. Een voorbeeld is de bevinding dat er in tumorcellen vaak een verhoogde aanwezigheid is van pompjes die de chemotherapie de cel uit kunnen pompen. Chemotherapie treft echter niet alleen de tumor, maar ook andere snel delende cellen in het lichaam. Dit leidt onder andere tot bekende bijwerkingen als haaruitval en diarree. Minder zichtbaar, maar in potentie zeker zo schadelijk voor de patiënt, zijn de effecten van chemotherapie op de cellen in de directe omgeving van de tumor. Wanneer de gezonde weefsels geraakt worden door een hoge dosis chemotherapie, zal er een overlevingsrespons optreden. De weefsels zullen alles in het werk stellen om de schade door chemotherapie tegen te gaan of te herstellen, bijvoorbeeld door het uitscheiden van groeifactoren of door het aantrekken van voorlopercellen uit het beenmerg. Daarmee beperk je de schade aan de gezonde weefsels die je nodig hebt om te functioneren. Een nadeel van deze acute reactie op schade is echter dat de tumor hier ook gebruik van kan maken. Het lichaam is dan als het ware de schade die de chemotherapie in de tumor heeft aangericht aan het herstellen. Dat kan er toe leiden dat de tumor weer gaat groeien, wat voor de patiënt betekent dat zijn tumor resistent wordt tegen chemotherapie. Zo kunnen de weefsels in de omgeving van de tumor een belangrijke rol spelen in het ontstaan van resistentie.
In dit project heb ik mij gericht op de paradox dat je met antitumor middelen een pro-tumor respons kunt stimuleren. De overlevingsreactie van de gezonde weefsels na behandeling met chemotherapie is een nieuw concept dat in het Engels de ‘host response’ genoemd wordt, hier vertaald als ‘gastheer respons’. Het doel van het onderzoek dat hier beschreven wordt, is het karakteriseren van de rol die de gastheer respons speelt in tumorgroei, in het ontstaan van uitzaaiingen en in de reactie op behandeling. Door een beter begrip van de effecten van chemotherapie op gezonde weefsels en de interacties tussen deze weefsels en de tumor trachten we aangrijpingspunten te vinden om de behandeling van patiënten met kanker te verbeteren. Ik heb daarbij voornamelijk gebruik gemaakt van celkweken en muismodellen. Een deel van de bevindingen is bevestigd in onderzoek met patiënten.