Clinical and molecular characterization of childhood cancer susceptibility syndromes

INTRODUCTIE: De oorzaak van de meeste maligniteiten op de kinderleeftijd is niet bekend. Men vermoed dat een zeker mate van genetische predispositie een rol speelt, gezien een toename van het Relatieve Risico (RR; 1.1-1.8) bij eerste-graads familieleden van kinderen die kanker ontwikkelden. In specifieke subgroepen van paediatrische maligniteiten is betrokkenheid van een genetische factor waarschijnlijk, omdat er een toegenomen incidentie bestaat van phenotypische afwijkingen bij kinderen met kanker. Daarnaast is er ook een toegenomen incidentie van kanker op de kinderleeftijd binnen diverse erfelijke syndromen. Onderzoek heeft aangetoond dat bij 8% van de kinderen met een maligniteit sprake is van een additionele congenitale malformatie. Deze correlatie is duidelijker bij kinderen met solide tumoren dan bij kinderen met leukemie, en is het hoogst bij kinderen met neonatale tumoren (~30%). Deze percentages liggen duidelijk hoger dan in de algemene populatie (1%), en benadrukken dat constitutionele afwijkingen mogelijk een relatie hebben met het optreden van kinderkanker. Kinderen met kanker en een congenitale afwijking hebben mogelijk deleties of duplicaties in het genoom, die gedetecteerd kunnen worden middels de “whole genome SNP array” techniek. Om die reden kan toepassen van deze techniek bij deze kinderen leiden tot de detectie van nieuwe kanker gerelateerde genen.
DOEL: Toepassen van de “whole genome SNP array” techniek om nieuwe kanker gerelateerde genen te ontdekken bij (1) kinderen met een maligniteit en een aangeboren afwijking en (2) bij kinderen met een bekend tumor predispositie malformatie syndroom.
RESULTATEN: Na evaluatie van de medische dossiers van meer dan 600 patiënten met kanker op de kinderleeftijd, hebben wij tot nu 28 patiënten kunnen selecteren die aan onze inclusie criteria voldoen. DNA van deze patiënten is geanalyseerd middels whole genome SNP array. Bij twee patiënten, een meisje met acute lymfatische leukemie en polysyndactylie van de tenen en een meisje met een embryonaal rhabdomyosarcoom en een congenitale hartafwijking, werden genetische kopienummer veranderingen aangetoond. Op dit moment zijn we deze veranderingen nader aan het onderzoeken om de causale relatie met de maligniteiten en de aangeboren afwijkingen aan te tonen. Bij een derde patiënt, met acute myeloide leukemie (AML) en thrombocytopenie, vonden we een intragene duplicatie in het RUNX1 gen. Kiembaan veranderingen in dit gen veroorzaken het ”Familiair gestoorde plaatjes syndroom met een verhoogd risico op AML (FPD/AML)” Hoewel RUNX1 niet een ‘nieuw’ kanker gerelateerd gen is, toont deze bevinding aan dat SNP array een nuttige techniek is om deze genen op te sporen. Daarnaast toont onze bevinding dat sequentie analyse alleen niet volstaat om veranderingen in RUNX1 op te sporen.
Met betrekking tot ons tweede doel is onze aandacht met name uitgegaan naar het Noonan syndroom (NS). We hebben een heterozygote SOS1 kiembaan mutatie aangetoond bij een jongen met NS en een embryonaal rhabdomyosarcoom, Vervolgens zagen we homozygotie van deze mutatie in de tumor van deze jongen. Dit is een opvallende bevinding, omdat SOS1 beschouwd wordt als een NS gen zonder oncogene capaciteiten. We zullen nu het mechanisme bestuderen dat geresulteerd heeft in homozygotie in de tumor. Daarnaast hebben we sequentieanalyse verricht van SOS1 in DNA geïsoleerd uit 21 embryonale rhabdomyosarcomen.
Om meer te leren over de incidentie van maligniteiten binnen het NS, hebben we het optreden van kanker in kaart gebracht voor alle NS patiënten waarbij een PTPN11 mutatie werd aangetoond in ons laboratorium voor DNA diagnostiek. We hebben 313 patiënten kunnen includeren en 16 maligniteiten geobserveerd. Op dit moment zijn we deze data aan het analyseren. Daarbij zullen we de correlatie onderzoeken tussen het optreden van kanker en specifieke mutaties in PTPN11. Ons doel is om uiteindelijk richtlijnen te formuleren m.b.t. exacte risico getallen en of er reden is om