Combining N-of-1 trials to estimate population clinical and cost-effectiveness of drugs using Bayesian hierarchical modeling. The case of Mexilitin for patients with Non-Dystrophic Myotonia.

Het verkrijgen van een evidence-based geneesmiddelentherapie voor patiënten met een zeldzame aandoening is een moeilijke opgave. Het is algemeen geaccepteerd dat het voor deze groep onredelijk is om het “gouden standaard”-bewijs te vragen in de vorm van meerdere Randomized Controlled Trials (RCTs). Echter, het slechts vertrouwen op case-reports en case-series brengt een beduidend risico op selectie en bijbehorende bias met zich mee. Belangrijkste hypothese binnen dit projectvoorstel is dat het combineren van data van multipele N=1 trials een veelbelovende aanpak is. In een N=1 trial worden meerdere paren van actieve behandeling en placebo aangeboden aan een individu op gerandomiseerde, dubbel-blinde wijze. Deze methode werd oorspronkelijk ontwikkeld om de beste behandeloptie te identificeren voor een individuele patiënt in geval van oprechte twijfel omtrent de bijbehorende behandeleffecten. Slechts recentelijk is data van meerdere N=1 trials geaggregeerd in een meta-analyse om tot een schatting te komen van het behandeleffect op het niveau van patiënt populatie. Voor dit doel zijn Bayesiaanse hiërarchische modellen ontwikkeld. Deze aanpak is echter nog nooit gebruikt om de kans te schatten dat een behandeling kosteneffectief zal zijn, een issue van cruciaal belang in het kader van vergoedingsbeslissingen. Daarnaast is deze methode nog niet gevalideerd door de uitkomsten in behandeleffect te vergelijken met de uitkomsten van de “gouden standaard”, de RCT. De doelstelling van het huidige voorstel is om de validiteit van deze aanpak in het produceren van bewijs omtrent de klinische- en kosteneffectiviteit van geneesmiddelentherapie voor patiënten met zeldzame aandoeningen te exploreren. Hiervoor zullen placebo-gecontroleerde N=1 trials met Mexiletine worden uitgevoerd in 30 patiënten met niet-dystrofische myotonie (NDM). De schatting van de klinische- en kosteneffectiviteit van deze behandeling voor patiënten met NDM op groepsniveau(gebaseerd op een geaggregeerde analyse van N=1 trials) zal worden vergeleken met de resultaten van een gelijktijdig lopende RCT uitgevoerd in de VS, UK en Canada. Om vergelijking te vergemakkelijken worden gelijke criteria wat betreft patiëntgeschiktheid, behandeling, eindpunten en meetinstrumenten toegepast als in de RCT. Geneesmiddelentherapie voor NDM patienten dient als een uitstekend model voor de hindernissen die genomen moeten worden bij het bouwen aan een betrouwbare evidence-base voor vergoedingsbeslissingen. NDMs zijn een heterogene groep van zeldzame aandoeningen veroorzaakt door mutaties in genen die coderen voor skeletspier ionkanalen. Het kernsymptoom is myotonie, een vertraagde spierrelaxatie na vrijwillig aanspannen. Op het moment is er niet toereikend bewijst uit geneesmiddelenstudies om een geneesmiddel als standaard behandeling aan te bevelen. Enig bewijs wijst in de richting van natriumkanaalblokkers (zoals Mexiletine) als effectieve behandeling. Behandeling van NDM patiënten met Mexiletine voldoet aan alle eisen voor het uitvoeren van N=1 trials: het behandeleffect is in twijfel, de werking van het middel is snel en het effect stopt snel na beëindiging van de behandeling, het effect kan snel en objectief worden gemeten en patiënten zijn welwillend hun medewerking te verlenen in een dergelijke trial. Mexiletine in patiënten met NDM biedt daarom een unieke kans om de validiteit van N=1 trial methodologie te testen in het produceren van een evidence-base voor de klinische- en kosteneffectiviteit van geneesmiddelen voor zeldzame aandoeningen.