COURAGE-PD: Comprehensive Unbiased Risk Factor Assessment for Genetics and Environment in Parkinson's Disease

Ondanks de vooruitgang in de identificatie van genen die betrokken zijn bij de ziekte van Parkinson (PD), zijn er nog steeds aanzienlijke lacunes in ons begrip van de mechanismen die ten grondslag liggen aan het neurodegeneratieve proces en de relatie ervan tot omgevingsfactoren in PD. 

Aanpak

Daarom stellen we een aanpak voor gebaseerd op;

1. een unieke verzameling van families met autosomaal dominant en autosomaal recessieve PD;
2. grote cohorten van klinisch goed gedefinieerde sporadische PD-patiënten van verschillende populaties wereldwijd; 
3. genetische studies en;
4. studies naar omgevingsmodificatoren gevolgd door
5. functionele validatiestudies in cellulaire modellen van patiënten. 

We zullen Next Generation Sequencing strategieën inclusief exome sequencing in multiplex families en targeted re-sequencing in sporadische PD-patiënten gebruiken om de complexe genetische architectuur van PD te ontwarren in verschillende populaties en zullen proberen de onderliggende functionele varianten in ziekte-geassocieerde GWAS loci te identificeren. Nieuw geïdentificeerde genetische varianten worden gefilterd op pathogene relevantie gebaseerd op nieuwe voorspellingsalgoritmen gecombineerd met unieke expressiedatabases en gerepliceerd in grote cohorten PD-patiënten. Hier biedt de genetische epidemiologie van het GEO-PD consortium een unieke hulpbron met een groot aantal DNA-monsters en gegevens over omgevingsfactoren van PD-patiënten en controles uit verschillende populaties wereldwijd.

Resultaten 

We gebruikten Next Generation Sequencing strategieen, waaronder Whole Genome Sequencing bij 180 personen uit 117 multiplexfamilies, en hebben onze krachten gebundeld met collega's in de VS en daarbuiten om het grootste internationale consortium te produceren in het onderzoek naar de ziekte van Parkinson, dat in de afgelopen 18 maanden 8178 exomen heeft gesequenced (2835 gevallen) en 5343 controles) en alle significante loci uit de nieuwste meta-analyse in PD werden opnieuw geëvalueerd in 2310 PD-gevallen en 2290 controles van verschillende Europese en Aziatische populaties.
Op basis van de resultaten van de sequencing hebben we vervolgens een nieuwe genotyperingsarray ontwikkeld, de NeuroChip, in samenwerking met Illumina Inc. In 2015 hebben we in totaal 29.390 varianten aan Illumina aangeboden. Gezien het beschikbare budget kon het consortium 21.400 chips beveiligen, inclusief genotyperingkosten. Verdere 5.000 chips werden gedaan in samenwerking met en met financiering van Amerikaanse collega's (Dr. Singleton, NIA).

Meer informatie

• Bekijk de factsheet van dit project
• Replication of a Novel Parkinson's Locus in a European Ancestry Population artikel COURAGE-PD in International Parkinson and Movement Disorder Society
• Lees meer over hersenonderzoek bij ZonMw