Development of exon-skip gene therapy for Duchenne Muscular Dystrophy
Producten
Titel: Progress in therapeutic antisense applications for neuromuscular disorders
Auteur: Aartsma-Rus, A Van Ommen, GJB
Magazine: European Journal of Human Genetics
Auteur: Aartsma-Rus, A Van Ommen, GJB
Magazine: European Journal of Human Genetics
Titel: Becker muscular dystrophy patients with deletions around exon 51; a promising outlook for exon skipping therapy in Duchenne patients
Auteur: Helderman-van den Ende, ATJM Straathof, CSM Aartsma-Rus, A den Dunnen, JT Verbist, BM Bakker, E Verschuuren, JJGM Ginjaar, HB
Magazine: Neuromuscular Disorders
Auteur: Helderman-van den Ende, ATJM Straathof, CSM Aartsma-Rus, A den Dunnen, JT Verbist, BM Bakker, E Verschuuren, JJGM Ginjaar, HB
Magazine: Neuromuscular Disorders
Titel: Assessment of the feasibility of exon 45-55 multiexon skipping for Duchenne muscular dystrophy.
Auteur: van Vliet L, de Winter CL, van Deutekom JC, van Ommen GJ, Aartsma-Rus A.
Magazine: BMC Medical Genetics
Auteur: van Vliet L, de Winter CL, van Deutekom JC, van Ommen GJ, Aartsma-Rus A.
Magazine: BMC Medical Genetics
Titel: Comparative Analysis of Antisense Oligonucleotide Sequences for Targeted Skipping of Exon 51 During Dystrophin Pre-mRNA Splicing in Human Muscle.
Auteur: Arechavala-Gomeza V, Graham IR, Popplewell LJ, Adams AM, Aartsma-Rus A, Kinali M, Morgan JE, van Deutekom JC, Wilton SD, Dickson G, Muntoni F.
Auteur: Arechavala-Gomeza V, Graham IR, Popplewell LJ, Adams AM, Aartsma-Rus A, Kinali M, Morgan JE, van Deutekom JC, Wilton SD, Dickson G, Muntoni F.
Titel: Antisense-mediated modulation of splicing: therapeutic implications for Duchenne Muscular dystrophy
Auteur: Aartsma-Rus A
Magazine: RNA Biology
Auteur: Aartsma-Rus A
Magazine: RNA Biology
Titel: The therapeutic potential of antisense-mediated exon skipping.
Auteur: van Ommen GJ, van Deutekom J, Aartsma-Rus A.
Magazine: Current Opinion in Molecular Therapeutics
Auteur: van Ommen GJ, van Deutekom J, Aartsma-Rus A.
Magazine: Current Opinion in Molecular Therapeutics
Titel: In vivo comparison of 2'-O-methyl phosphorothioate and morpholino antisense oligonucleotides for Duchenne muscular dystrophy exon skipping.
Auteur: Heemskerk HA, de Winter CL, de Kimpe SJ, van Kuik-Romeijn P, Heuvelmans N, Platenburg GJ, van Ommen GJ, van Deutekom JC, Aartsma-Rus A.
Magazine: Journal of Gene Medicine
Auteur: Heemskerk HA, de Winter CL, de Kimpe SJ, van Kuik-Romeijn P, Heuvelmans N, Platenburg GJ, van Ommen GJ, van Deutekom JC, Aartsma-Rus A.
Magazine: Journal of Gene Medicine
Titel: Antisense-induced exon skipping for duplications in Duchenne muscular dystrophy.
Auteur: Aartsma-Rus A, Janson AA, van Ommen GJ, van Deutekom JC.
Magazine: BMC Medical Genetics
Auteur: Aartsma-Rus A, Janson AA, van Ommen GJ, van Deutekom JC.
Magazine: BMC Medical Genetics
Titel: Less is more: therapeutic exon skipping for Duchenne muscular dystrophy.
Auteur: Aartsma-Rus, A van Ommen, GJB
Magazine: Lancet Neurology
Auteur: Aartsma-Rus, A van Ommen, GJB
Magazine: Lancet Neurology
Titel: Guidelines for Antisense Oligonucleotide Design and Insight Into Splice-modulating Mechanisms.
Auteur: Aartsma-Rus A, van Vliet L, Hirschi M, Janson AA, Heemskerk H, de Winter CL, de Kimpe S, van Deutekom JC, 't Hoen PA, van Ommen GJ.
Magazine: Molecular Therapy
Auteur: Aartsma-Rus A, van Vliet L, Hirschi M, Janson AA, Heemskerk H, de Winter CL, de Kimpe S, van Deutekom JC, 't Hoen PA, van Ommen GJ.
Magazine: Molecular Therapy
Titel: Antisense-mediated exon skipping: A versatile tool with therapeutic and research applications.
Auteur: Aartsma-Rus A, van Ommen GJ.
Auteur: Aartsma-Rus A, van Ommen GJ.
Titel: Development of antisense-mediated exon skipping as a treatment for duchenne muscular dystrophy.
Auteur: Heemskerk H, de Winter CL, van Ommen GJ, van Deutekom JC, Aartsma-Rus A.
Magazine: Annals New York Academy of Science
Auteur: Heemskerk H, de Winter CL, van Ommen GJ, van Deutekom JC, Aartsma-Rus A.
Magazine: Annals New York Academy of Science
Titel: Pre-clinical PK and PD Studies on 2’O-Methyl-Phosphorothioate RNA Antisense Oligonucleotides in the mdx mouse model
Auteur: Heemskerk, JA de Winter, CL van Kuik, P Heuvelmans, N Sabatelli, P Rimessi, P Braghetta, P van Ommen, GJB de Kimpe, SJ Ferlini, A Aartsma-Rus, A van Deutekom JCT
Magazine: Molecular Therapy
Auteur: Heemskerk, JA de Winter, CL van Kuik, P Heuvelmans, N Sabatelli, P Rimessi, P Braghetta, P van Ommen, GJB de Kimpe, SJ Ferlini, A Aartsma-Rus, A van Deutekom JCT
Magazine: Molecular Therapy
Titel: Local dystrophin expression with antisense oligonucleotide PRO051.
Auteur: van Deutekom JC, Janson AA, Ginjaar IB, Frankhuizen WS, Aartsma-Rus A, Bremmer-Bout M, den Dunnen JT, Koop K, van der Kooi AJ, Goemans NM, de Kimpe SJ, Ekhart PF, Venneker EH, Platenburg GJ, Verschuuren JJ, van Ommen GJ.
Auteur: van Deutekom JC, Janson AA, Ginjaar IB, Frankhuizen WS, Aartsma-Rus A, Bremmer-Bout M, den Dunnen JT, Koop K, van der Kooi AJ, Goemans NM, de Kimpe SJ, Ekhart PF, Venneker EH, Platenburg GJ, Verschuuren JJ, van Ommen GJ.
Titel: Antisense-mediated exon skipping: a versatile tool with therapeutic and research applications
Auteur: Aartsma-Rus A, van Ommen GJ.
Magazine: RNA
Auteur: Aartsma-Rus A, van Ommen GJ.
Magazine: RNA
Titel: Local dystrophin restoration with antisense oligonucleotide PRO051.
Auteur: van Deutekom JC, Janson AA, Ginjaar IB, Frankhuizen WS, Aartsma-Rus A, Bremmer-Bout M, den Dunnen JT, Koop K, van der Kooi AJ, Goemans NM, de Kimpe SJ, Ekhart PF, Venneker EH, Platenburg GJ, Verschuuren JJ, van Ommen GJ.
Magazine: New England Journal of Medicine
Auteur: van Deutekom JC, Janson AA, Ginjaar IB, Frankhuizen WS, Aartsma-Rus A, Bremmer-Bout M, den Dunnen JT, Koop K, van der Kooi AJ, Goemans NM, de Kimpe SJ, Ekhart PF, Venneker EH, Platenburg GJ, Verschuuren JJ, van Ommen GJ.
Magazine: New England Journal of Medicine
Titel: Progress in therapeutic antisense applications for neuromuscular disorders.
Auteur: Aartsma-Rus A, van Ommen, GJB
Magazine: European Journal of Human Genetics
Auteur: Aartsma-Rus A, van Ommen, GJB
Magazine: European Journal of Human Genetics
Titel: Accurate quantification of dystrophin mRNA and exon skipping levels in Duchenne Muscular Dystrophy
Auteur: Spitali P Heemskerk JA Vossen RHAM Ferlini A den Dunnen JT 't Hoen PAC Aartsma-Rus A
Magazine: Laboratory Investigation
Auteur: Spitali P Heemskerk JA Vossen RHAM Ferlini A den Dunnen JT 't Hoen PAC Aartsma-Rus A
Magazine: Laboratory Investigation
Titel: Antisense-induced exon skipping for duplications in Duchenne muscular dystrophy.
Auteur: Aartsma-Rus A, Janson AA, van Ommen GJ, van Deutekom JC.
Auteur: Aartsma-Rus A, Janson AA, van Ommen GJ, van Deutekom JC.
Titel: Muscle Gene Therapy
Auteur: Aartsma-Rus, A van Ommen, GJB
Auteur: Aartsma-Rus, A van Ommen, GJB
Verslagen
Eindverslag
Ons onderzoek behelst het ontwikkelen van een genetische therapie voor Duchenne spierdystrofie (DMD). DMD is een ernstige, progressief invaliderende neuromusculaire ziekte, die leidt tot rolstoel-afhankelijkheid tijdens de kindertijd en vroegtijdig overlijden (over het algemeen voor het dertigste levensjaar). Onze therapie heeft als doel het verstoorde leesraam van het dystrofine gen te herstellen door middel van antisense oligonucleotides (AONs). Een specifiek exon wordt tijdens de pre-mRNA splicing verstopt voor de splicing machinery door een AON, wat tot gevolg heeft dat het betreffende exon wordt geskipt. Van het herstelde mRNA kan een (groten)deels functioneel dystrofine eiwit worden gemaakt, zoals gevonden bij milder aangedane Becker patiënten. Dystrofine herstel is aangetoond in meer dan 20 gekweekte celculturen van patiënten en in muis en honden modellen voor de ziekte. Vanwege deze bemoedigende resultaten, wordt deze aanpak momenteel getransleerd naar de kliniek. Dit project heeft als doel om pre-klinische farmacologische en klinische programma’s op te zetten voor DMD AON.
Tijdens de eerste twee jaar is een eerste “proof-of-concept” studie succesvol afgerond en gepubliceerd (New England Journal of Medicine, 2007, vol 357: 2677-86). Een fase I/II vervolg studie is inmiddels voltooid in België en Zweden. Dit betreft een oplopende dosis studie waar 4 groepen van 3 patiënten 5 wekelijkse onderhuidse injecties met AONs ontvingen. Alle patiënten zijn behandeld. De behandeling werd goed verdragen door alle patiënten en er zijn geen ernstige bijwerking gerapporteerd. Spierbiopt analyse liet een dosis afhankelijke toename zien van dystrofine. Alle patiënten nemen momenteel deel aan een extensie studie waar ze wekelijkse AON behandelingen ontvangen. Na 3 en 6 maanden was de afstand die in 6 minuten kon worden gelopen (6 minute walk test) groter voor de meeste patiënten dan bij aanvang van de extensie studie. Een fase II/III placebo-gecontroleerde studie waar patiënten gedurende een jaar worden behandeld is onlangs van start gegaan.