Dissecting signalling pathways in prostate cancer using a unique primary prostate organoid culture system

Prostaat- en darmkanker behoren tot de meest voorkomende en dodelijkste vormen van kanker. Onderzoek naar het ontstaan van deze vormen van kanker (en kanker in het algemeen) wordt ernstig belemmerd door het ontbreken van goede preklinische modelsystemen. Dit is één van de belangrijkste oorzaken van het falen van nieuw ontwikkelde medicijnen in klinische studies in patiënten. De recente ontwikkeling van de organoïdentechnologie maakt het mogelijk patiëntmateriaal in een kweekschaaltje te expanderen, met daarbij behoud van de fenotypische en genotypische kenmerken van het originele weefsel. In dit onderzoek hebben we organoïdenmodellen ontwikkeld voor gezond en kankerweefsel afkomstig van patiënten met prostaatkanker. Deze modellen kunnen vervolgens worden gebruikt voor het bestuderen van prostaatkanker en de ontwikkeling van nieuwe therapieën. Daarnaast hebben we gezonde dikke darmorganoïden gebruikt om colorectale tumoren te modelleren door kunstmatig genetische veranderingen (mutaties) te introduceren die veel voorkomen in dit type kanker. Op deze manier hebben we
darmkankermodellen ontwikkeld en deze gebruikt om te onderzoeken welke mutaties verantwoordelijk zijn voor het ontstaan van genetische instabiliteit (een belangrijk kenmerk van tumorcellen), en metastasering van tumorcellen.  Dit unieke dikke darmkankerprogressie model stelt ons in staat om de mutaties te bestuderen welke ten grondslag liggen aan
het ontstaan van kanker. Onze data suggereren dat slechts vier mutaties al voldoende zijn om een gezonde cel te transformeren in een metastaserende tumorcel. Onze bevindingen bieden mogelijk nieuwe targets voor therapeutische interventie. 

We laten zien dat onze modellen de patiëntsituatie beter nabootsen dan andere tot nu toe gebruikte modelsystemen. De bevindingen in dit project hebben nieuwe deuren geopend voor het bestuderen van de genetische veranderingen die ten grondslag liggen aan het ontstaan van kanker en de ontwikkeling van nieuwe therapieën.