Dysbalance between fatty acid and glucose uptake in cardiac diseases: the role of substrate transporter trafficking.

De centrale vraagstelling van dit fundamentele onderzoeksproject was om na te gaan (i) of de aanwezigheid in de celmembraan van de vetzuurtransporter CD36 en van de glucosetransporter GLUT4 afzonderlijk gereguleerd kunnen worden, en (ii) of een dergelijke manipulatie kan worden toegepast om verstoringen in de cardiale substraatbalans (dit is de verhouding tussen vetzuur- en glucoseverbruik), zoals die optreden bij verschillende hartziekten, te herstellen. Ons onderzoek heeft veel nieuwe kennis opgeleverd over het mechanisme waarmee de hoeveelheid CD36 en de hoeveelheid GLUT4 in de celmembraan wordt gereguleerd (deelvraagstelling A). Er zijn veel overeenkomsten gevonden, maar ook kon worden aangetoond dat er unieke elementen zijn in zowel de aansturing (signaaltransductiecascade) als de transportroute van CD36 en GLUT4 van intracellulaire opslagplaatsen naar de celmembraan. Het is dus het inderdaad mogelijk de aanwezigheid van deze substraattransporters in de celmembraan, en daarmee het cellulaire vetzuur- en de glucoseverbruik afzonderlijk te reguleren. Zo bleek activatie van het signaaltransductieeiwit protein kinase D (PKD) alleen te leiden tot GLUT4 translocatie naar de membraan en een verhoogde glucoseopname zonder de CD36 translocatie en de vetzuuropname te beïnvloeden. Verder is ontdekt dat bepaalde eiwitten selectief betrokken zijn bij de translocatie van CD36 (bv. VAMP4) of juist bij de translocatie van GLUT4 (bv. VAMP7). In dit project zijn vele aanwijzingen gevonden voor een causaal verband tussen verstoringen in de substraatbalans (zoals bij hartziekte) en veranderingen in de relatieve hoeveelheden van de transporteiwitten CD36 en GLUT4 in de celmembraan (deelvraagstelling B). In een studie met genetisch gemodificeerde muizen kon worden aangetoond dat de afwezigheid van CD36 beschermt tegen de ontwikkeling van diabetes-gerelateerde verminderde pompfunctie van het hart (diabete cardiomyopathie) (deelvraagstelling C). Deze laatste bevinding maakt duidelijk dat substraattransporters een bruikbaar aangrijpingspunt kunnen zijn voor de behandeling van metabole hartziekten. Bij de uitvoering van het oorspronkelijk beschreven werkplan bleken twee onderdelen niet haalbaar (zie punt 3 en Midterm rapportage). Daarop is het – reeds in de aanvraag geformuleerde – alternatieve plan van aanpak gevolgd. Met deze alternatieve experimentele benadering konden alle vraagstellingen worden beantwoord. Concluderend kan gesteld worden dat de hoofdvraagstelling van dit onderzoeksproject binnen de projectperiode is beantwoord. Er is veel nieuwe kennis verkregen over het functioneren, met name de cellulaire translocatie, van de substraattransporters CD36 en GLUT4 in hart en skeletspier. Selectieve beïnvloeding van de relatieve hoeveelheden van deze transporteiwitten op de celmembraan blijkt mogelijk en kan worden toegepast voor verbetering van hartfunctie bij metabole hartziekten zoals diabete cardiomyopathie. Met dit proof of concept is een belangrijke basis gelegd voor vervolgonderzoek waarin deze therapeutische toepassing verder kan worden uitgewerkt.