Een drug screen om immuun-activatie te herstellen in humane ApoE4 astrocyten

Mensen die een specifieke risicovariant (APOE4) voor de ziekte van Alzheimer dragen hebben 7 tot 15 keer meer kans om dementie te ontwikkelen. APOE4 is aanwezig bij bijna 40% van de Alzheimerpatiënten. Momenteel bestaan er geen medicijnen die APOE4-Alzheimer kunnen behandelen. Met behulp van menselijke APOE4-hersencellen in het lab hebben we recentelijk aangetoond dat APOE4 het vermogen van astrocyten (hulpverlenende cellen van de hersenen) vermindert om hun immuunfunctie uit te voeren. Hierdoor worden de hersenen minder goed beschermd. In dit model in het lab zullen we medicijnen testen die de functie van APOE4 kunnen verbeteren en mogelijk de ziekte van Alzheimer kunnen voorkomen of behandelen. Hiermee hopen we het leven van patiënten en hun familie te verbeteren. 

Doel 

Het doel van dit project is het ontdekken van kleine moleculaire medicijnen die schadelijke effecten van APOE4 kunnen redden voor de behandeling van de ziekte van Alzheimer (AD).

Aanpak

Hoewel APOE4 de meest voorkomende en sterkste genetische risicovariant voor de ziekte van Alzheimer is, bestaan ​​er momenteel geen medicijnen die schadelijke effecten van APOE4 kunnen tegengaan. Door een multiomics techniek uit te voeren op de APOE4-astrocyten, zijn we erachter gekomen dat ophoping van vet (lipides) ervoor zorgt dat astrocyten de cellen minder goed kunnen beschermen. We zullen deze bevindingen gebruiken om testen te ontwikkelen in menselijke astrocyten en om kleine moleculaire medicijnen te screenen. 

Eerst wordt een kleine bibliotheek van stoffen voor nieuwe toepassing geanalyseerd. Deze kunnen versneld naar de kliniek (TRL 6), aangezien zij al marktgoedkeuring hebben voor andere indicaties en geen uitgebreide veiligheidstests meer vereisen. Daarnaast worden nieuwe verbindingen uit een exclusieve bibliotheek geëvalueerd om innovatieve geneesmiddelen te ontwikkelen. 

Samenwerkingspartners 

Het project wordt uitgevoerd door het CANDIDATE Center, een drug screening unit in Amsterdam UMC. Bij het CANDIDATE Center wordt het project geleid door Ruud Wijdeven (leider) en Pieter van Bokhoven (co-leider). Dit project wordt uitgevoerd met de steun van Rik van der Kant. De expertise in preklinische geneesmiddelenontwikkeling bij het CANDIDATE Center wordt idealiter aangevuld door onze partner 3D-PharmXchange. Zij zullen met name expertise inbrengen in geneesmiddelenontwikkeling volgens industrienormen en wettelijke richtlijnen, wat de basis vormt voor succesvolle verdere ontwikkeling van leadmoleculen. 

Deze groep experts is goed gepositioneerd om nieuwe medicijnen te ontdekken voor APOE4-gerelateerde Alzheimer. Om de resultaten te kunnen vertalen naar de klinische setting wordt er daarnaast gestreefd naar alliantie met het Dementia Fund van EQT. De financiering van verdere ontwikkeling is essentieel voor het succes op de lange termijn. 

(Verwachte) resultaten 

Aan het einde van dit project verwachten we de volgende resultaten:

• 2 robuuste screeningstests voor immuundisfunctie in APOE4-astrocyten
• 2 tot 5 onderzochte stoffen met een nieuwe toepassing en 5 tot 10 nieuwe medicijnmoleculen die mogelijk de immuunfunctie in APOE4-astrocyten herstellen.

Bekijk 'Snellere ontwikkeling van nieuwe therapieën voor dementie' voor een overzicht van alle nieuwe projecten rond therapieontwikkeling bij dementie.