Exposure to the biological Anti-Thymocyte Globulin (ATG) and reconstitution of the immune system in children receiving allogeneic-Hematopoietic Stem Cell Transplantation (HSCT): Towards individualized dosing to improve survival
Stamceltransplantatie (SCT) is een behandeling voor verschillende levensbedreigende ziektes bij kinderen, waaronder leukemie. Na de SCT kan een afweerreactie ontstaan tussen patiënt en de donorstamcellen, wat kan leiden tot afstoting of transplantatieziekte. Om deze afweerreacties te voorkomen worden patiënten voor de SCT behandeld met anti-thymocyten globuline (ATG). Echter, een te hoge dosis ATG kan het herstel van afweercellen onderdrukken, wat het risico op infecties en terugkeer van leukemie vergroot. De meest optimale dosis ATG was niet bekend.
Resultaten
Dit project laat zien dat de blootstelling aan ATG een belangrijke voorspeller voor de overleving is. Ook is aangetoond dat de voorheen gebruikte dosering onjuist was bij de meeste kinderen. Er is een geïndividualiseerd doseerregime ontwikkeld, waarbij de dosis ATG zo gekozen wordt dat elk kind de juiste blootstelling aan ATG heeft. Hierdoor is het geven van ATG en daarmee de SCT-procedure een veiligere behandeling geworden met betere overlevingskansen.
Samenvatting bij start
Overleving na beenmergtransplantatie is afhankelijk van goed afweerherstel: is dit te traag dan leidt dit tot meer virusproblemen en terugkeer van de bloedkanker, is dit te snel dan kan er transplantatieziekte ontstaan. Bepaalde medicijnen hebben invloed op dit afweerherstel. De onderzoekers proberen hierin beter inzicht te krijgen om tot een geïndividualiseerde dosering te komen waarbij afweerherstel beter is te sturen.
Producten
Titel: Increasing utilisation of cord blood through transplantation and cellular therapy
Auteur: JJ Boelens
Auteur: JJ Boelens
Titel: ATG Exposure Is Influencing CD4+ Immune Reconstitution As a Predictor for Improved Overall Survival in Paediatric Haematopoietic Cell Transplantation: Towards Individualised Dosing
Auteur: Admiraal R and Boelens JJ et al
Auteur: Admiraal R and Boelens JJ et al
Titel: owards Predictable CD4+ reconstitution after HCT to Improve Survival Chances: Importance of Optimal ATG exposure (Regenerative Medicine Seminars Series, Duke University)
Auteur: Jaap Jan Boelens
Link: https://www.dtmi.duke.edu
Auteur: Jaap Jan Boelens
Link: https://www.dtmi.duke.edu
Titel: Towards individualized conditioning to improve the outcomes of CB transplantation
Auteur: JJ Boelens
Auteur: JJ Boelens
Titel: Creating the most powerful in vivo environment for cord blood cell therapies
Auteur: Boelens JJ
Auteur: Boelens JJ
Titel: PK/PD of ATG: Is there a future for TDM of ATG in pediatric HSCT patients?
Auteur: admiraal R, Boelens et al
Auteur: admiraal R, Boelens et al
Titel: CD4+ Reconstitution and Event Free Survival Are Predicted By Low ATG Exposure after Cord Blood Transplantation in Children: Towards Individualized ATG Dosing to Improve Survival Chances
Auteur: Boelens et al
Auteur: Boelens et al
Titel: Exposure of ATG is associated with overall survival in children receiving allogeneic-hematopoietic cell transplantation (HCT): Towards individualized dosing to improve outcome.
Auteur: Admiraal R, Boelens JJ et al
Auteur: Admiraal R, Boelens JJ et al
Titel: Population PK modelling of ATG in children receiving allogeneic-hematopoietic cell transplantation (HCT): Towards individualized dosing to improve survival
Auteur: admiraal et al
Auteur: admiraal et al
Titel: Importance of predictable Immune reconstitution and opportunities for adjuvant immunotherapy after CBT: Cord Blood Derived WT-1 DC Vaccine
Auteur: Jaap Jan Boelens
Link: http://www.cordbloodsymposium.org
Auteur: Jaap Jan Boelens
Link: http://www.cordbloodsymposium.org
Titel: Towards Predictable Immune Reconstitution after Hematopoietic Cell Transplantation to improve survival chances: The importance of optimal ATG exposure
Auteur: Admiraal R, Boelens JJ et al
Auteur: Admiraal R, Boelens JJ et al
Titel: Rabbit ATG and allogeneic stem cell transplantation: Pharmacokinetics and dose adaptation are important for a better survival?
Auteur: Jaap Jan Boelens
Link: http://sbtmo2015.com.br
Auteur: Jaap Jan Boelens
Link: http://sbtmo2015.com.br
Titel: Leukemia Free Survival in myeloid leukemia, not lymphoid leukemia, is predicted by early CD4+ reconstitution following unrelated cord blood transplantation in children.
Auteur: Admiraal R, Boelens et al
Link: http://cordbloodsymposium.com
Auteur: Admiraal R, Boelens et al
Link: http://cordbloodsymposium.com
Titel: Population PK modelling of ATG in children receiving allogeneic-hematopoietic cell transplantation (HCT): Towards individualized dosing to improve survival
Link: http://www.asbmt.org/?page=PastFutureMtgs
Link: http://www.asbmt.org/?page=PastFutureMtgs
Titel: Individualized Dosing and Therapeutic Drug Monitoring for Anti-Thymocyte Globulin to Improve Outcome following Cord Blood Transplantation: Proof of Concept
Link: https://www.eiseverywhere.com/ehome/130152
Link: https://www.eiseverywhere.com/ehome/130152
Titel: Population Pharmacokinetic Modeling of Thymoglobulin® in Children Receiving Allogeneic-Hematopoietic Cell Transplantation: Towards Improved Survival Through Individualized Dosing
Auteur: Admiraal, Rick, van Kesteren, Charlotte, Jol-van der Zijde, Cornelia M., van Tol, Maarten J. D., Bartelink, Imke H., Bredius, Robbert G. M., Boelens, Jaap Jan, Knibbe, Catherijne A. J.
Magazine: Clinical Pharmacokinetics
Auteur: Admiraal, Rick, van Kesteren, Charlotte, Jol-van der Zijde, Cornelia M., van Tol, Maarten J. D., Bartelink, Imke H., Bredius, Robbert G. M., Boelens, Jaap Jan, Knibbe, Catherijne A. J.
Magazine: Clinical Pharmacokinetics
Titel: Towards evidence-based dosing regimens in children on the basis of population pharmacokinetic pharmacodynamic modelling
Auteur: Admiraal, Rick, van Kesteren, Charlotte, Boelens, Jaap Jan, Bredius, Robbert G M, Tibboel, Dick, Knibbe, Catherijne A J
Magazine: Archives of Disease in Childhood
Auteur: Admiraal, Rick, van Kesteren, Charlotte, Boelens, Jaap Jan, Bredius, Robbert G M, Tibboel, Dick, Knibbe, Catherijne A J
Magazine: Archives of Disease in Childhood
Titel: Individualized conditioning regimes in cord blood transplantation: Towards improved and predictable safety and efficacy
Auteur: Admiraal, R., Boelens, J. J.
Magazine: Expert Opinion on Biological Therapy
Auteur: Admiraal, R., Boelens, J. J.
Magazine: Expert Opinion on Biological Therapy
Titel: Sufficient Immunosuppression with Thymoglobulin Is Essential for a Successful Haplo-Myeloid Bridge in Haploidentical-Cord Blood Transplantation
Auteur: Lindemans, Caroline A., te Boome, Liane C.J., Admiraal, Rick, Jol-van der Zijde, Els C., Wensing, Anne M., Versluijs, A. Birgitta, Bierings, Marc B., Kuball, Jürgen, Boelens, Jaap J.
Magazine: Biology of Blood and Marrow Transplantation
Auteur: Lindemans, Caroline A., te Boome, Liane C.J., Admiraal, Rick, Jol-van der Zijde, Els C., Wensing, Anne M., Versluijs, A. Birgitta, Bierings, Marc B., Kuball, Jürgen, Boelens, Jaap J.
Magazine: Biology of Blood and Marrow Transplantation
Titel: Association between anti-thymocyte globulin exposure and CD4+ immune reconstitution in paediatric haemopoietic cell transplantation: a multicentre, retrospective pharmacodynamic cohort analysis
Auteur: Admiraal, Rick, van Kesteren, Charlotte, Jol-van der Zijde, Cornelia M, Lankester, Arjan C, Bierings, Marc B, Egberts, Toine C G, van Tol, Maarten J D, Knibbe, Catherijne A J, Bredius, Robbert G M, Boelens, Jaap J
Magazine: Lancet
Auteur: Admiraal, Rick, van Kesteren, Charlotte, Jol-van der Zijde, Cornelia M, Lankester, Arjan C, Bierings, Marc B, Egberts, Toine C G, van Tol, Maarten J D, Knibbe, Catherijne A J, Bredius, Robbert G M, Boelens, Jaap J
Magazine: Lancet
Titel: PARACHUTE phase II (2 stage phase II)
Auteur: Boelens (PI), Admiraal (Trial coordinator), Bredius (l
Auteur: Boelens (PI), Admiraal (Trial coordinator), Bredius (l
Titel: Clinical Trial Protocol CHSC835X2203A single-arm, open-label, study to evaluate the safety and exploratory efficacy of HSC835 in patients with Inherited Metabolic Disorders (IMD) undergoing stem cell transplantation after reduced intensity conditioning
Auteur: Bleul Conrad; Jones Julie; Peters Thomas; Pfister Christian; Tisserand Anne Advisors: Boelens, Nierkens and Admiraal (UMC).
Auteur: Bleul Conrad; Jones Julie; Peters Thomas; Pfister Christian; Tisserand Anne Advisors: Boelens, Nierkens and Admiraal (UMC).
Titel: CHAMP-study
Auteur: PI: Mike Pulsipher and Drew Dietz (trial coordinator) Advisory board: Admiraal and Boelens
Link: https://web.emmes.com/study/bmt2/index.html
Auteur: PI: Mike Pulsipher and Drew Dietz (trial coordinator) Advisory board: Admiraal and Boelens
Link: https://web.emmes.com/study/bmt2/index.html
Verslagen
Eindverslag
Stamceltransplantatie (SCT) is een behandeling ernstige ziektes waaronder leukemie en afweerstoornissen. Voor de transplantatie krijgen patienten anti-thymocytenglubuline (ATG) ter preventie van transplantatieziekte en afstoting. De bijwerking van te veel ATG is traag of afwezig herstel van witte bloedcellen, met name T-cellen. Deze zijn nodig om de patient te beschermen tegen infecties en leukemie. De optimale dosering van ATG was tot dusver onbekend, er werd een vaste dosering voor alle kinderen gebruikt. In dit project hebben wij een wiskundig model ontwikkeld dat de farmacokinetiek (geneesmiddelgedrag) beschrijft. Vervolgens hebben wij de meest optimale blootstelling van ATG bepaald waarbij de minste kans op transplantatieziekte en afstoting optrad met goed immuunherstel. Verder viel op dat kinderen met een snel herstel van het afweersysteem na de SCT een betere kans hadden om de procedure te overleven. We hebben vervolgens een nieuw doseeradvies ontwikkeld voor ATG, waarbij elk kind precies die dosis ATG krijgt die overlevingskansen optimaliseert zonder meer transplantatieziekte of afstoting. We hebben in studieverband kinderen behandeld met deze nieuwe dosering ATG. Hierbij zagen we dat nieuwe dosering ATG de overlevingskansen verbetert. De verbetering in overleving is vergelijkbaar met de verbetering die doorgaans wordt gezien bij een nieuw geneesmiddel tegen kanker. Samengevat hebben wij een nieuwe doseeradvies ontwikkeld voor ATG waarbij het afweerherstel na SCT beter te voorspellen is, en hebben kinderen een verbeterde overleving na SCT.
Het doel van dit project is het ontwikkelen van een op wetenschappelijk bewijs gebaseerd doseerregime voor anti-thymocyte globuline (ATG), een van de geneesmiddelen die gebruikt worden in allogene hematopoietische stamceltransplantatie. In het huidige regime worden hogere concentraties bij grotere kinderen gezien alsmede meer bijwerkingen als gevolg van overdosering bij deze grote kinderen. Om tot een nieuw doseerregime te komen is een populatie farmakokinetisch model ontwikkeld en gevalideerd, waarmee de farmacokiniek van een cohort van 267 kinderen goed kan worden beschreven. Met dit model zijn simulatiestudies uitgevoerd, waarin het huidige doseerregime werd geevalueerd in virtuele patienten. Met dit model konden farmacokinetische eindpunten als concentraties op tijdstip van concentratie en area under the curve (AUC) worden bepaald. Deze zijn uitgezet tegen de overleving van de transplantatie (OS en EFS), immuunreconstitutie en het optreden van graft-versus-host disease en rejectie, om zodoende de optimale blootstelling aan ATG vast te stellen. De dosis kan voor iedere patient berekend worden om deze optimale blootstelling te bereiken.
Om dit nieuwe doseerregime te evalueren zal een prospectieve studie opgezet worden waarvoor het protocol en CCMO-aanvraag op dit moment geschreven worden. De studies zullen uitgevoerd worden in het UMC Utrecht, LUMC Leiden, Great Ormond Street Hospital in Londen en het Royal Childrens hospital in Manchester.