Fenotype en genotype bij Cystic Fibrosis; de rol van modifier genes.

In dit AGIKO project beantwoordden we 3 vragen over de prognose van cystic fibrosis(CF):

1. Wat zijn de huidige geboorteprevalentie en overleving (trends) van CF patiënten?
Hiertoe werd een analyse verricht van geboorte- en mortaliteitsstatistieken (CBS) van patienten met CF in Nederland vanaf 1950. Tevens werd een analyse verricht van pathologie en mortaliteit van patienten die in verband met respiratoire insufficientie op de intensiver care werden opgenomen in de twee grootste CF-centra van Nederland (Den Haag en Utrecht)

2. Wat zijn klinische voorspellers van het pulmonale ziektebeloop bij CF en het optreden van CF-gerelateerde complicaties?
We analyseerden we het effect van de geboortevolgorde in gezinnen met 2 of meer kinderen met CF. Broers en zusters met CF delen dezelfde CFTR mutaties en zijn meestal blootgesteld aan dezelfde omgevingsfactoren.
Ten tweede bestudeerden we CF-gerelateerde leverziekte (CF-LZ) als een veelvoorkomend CF-gerelateerde complicatie. CF-LZ treedt voornamelijk in de prepuberale periode op. De cumulatieve incidentie van CF-LZ is 16,8%, 33,4% en 37,5% op de leeftijd van respectievelijk 10, 15 en 18 jaar.
Ten derde bestudeerden we een andere veelvoorkomende CF-gerelateerde complicatie bij CF, namelijk neuspoliepen. Om kinderen te selecteren die baat kunnen hebben van behandeling door de KNO-arts, is het belangrijk om te weten of symptomen en klinische kenmerken de aanwezigheid van neuspoliepen kunnen voorspellen bij patiënten
met KNO-klachten. Het voorkomen tussen neuspoliepen en andere uitingen van CF werden bestudeerd.
Tot slot is ook aerobe capaciteit (piek zuurstofopname; VO2peak) een bepalende factor voor het welzijn en de overleving van patiënten met CF. In een grote prospectieve cohortstudie onderzochten we de aerobe capaciteit bij kinderen en adolescenten met CF in relatie tot longfunctie en de voedingstoestand.

3. Wat zijn genetische voorspellers van het pulmonale ziektebeloop bij CF?
Er is toenemend bewijs dat fenotypische variatie van CF kan worden toegeschreven aan genetische variatie in genen anders dan het CFTR gen, de zogenaamde modifier genes. We verrichtten een literatuuronderzoek van verschillende kandidaat modifier genes die onlangs zijn onderzocht in CF. De meeste hiervan zijn genen die betrokken zijn
bij de controle van de infectie, afweer en ontsteking. Het merendeel van de studies naar modifier genes bij CF is uitgevoerd bij relatief kleine aantallen patiënten. Verder
zijn ze voornamelijk cross-sectioneel, meestal niet herhaald, en laten vaak tegenstrijdige resultaten zien.
Wij hebben een grote single center studie uitgevoerd bij een goed gedefinieerde populatie bestaat uit meer dan 300 CF patiënten en hebben gegevens zowel crosssectioneel
als longitudinaal geanalyseerd. We onderzochten associaties tussen klinische variabelen zoals longfunctie, groei en pseudomonaskolonisatie met verschillende genen. Dit waren genen coderend voor mannose bindend lectine MBL), de toll-like receptoren (TLRs) en interleukinen (IL)

Tot slot van het onderzoek werd een multivariabele analyse uitgevoerd op de voorspellers van FEV1 die beschreven zijn in dit onderzoek.