A framework to facilitate the indirect comparison of biomarker-based treatment strategies in precision medicine
Bij precisiegeneeskunde worden beslissingen afgestemd op individuele patiëntenkenmerken. Doelgerichte geneesmiddelen grijpen bijvoorbeeld aan op één specifieke tumormutatie. Het selecteren van patiënten voor deze doelgerichte therapieën wordt gedaan op basis van moleculaire tests. Deze tests detecteren mutaties in enkele genen of in het volledige genoom. De vraag naar genoom-brede testen stijgt, omdat steeds meer doelgerichte therapieën op de markt komen. Op basis van studies naar het effect van de nieuwe test op patiëntenuitkomsten wordt besloten of de test geïmplementeerd wordt. Echter, ontwikkelingen bij doelgerichte therapie voor kanker gaan zo snel dat het onmogelijk is om deze studies uit te voeren. Ons doel is om een methodologisch instrument te ontwikkelen om beslissingen over de implementatie van brede testen te ondersteunen. We gaan dit ontwikkelen met behulp van vragenlijsten en expertbijeenkomsten, en werken hierbij samen met eindgebruikers zoals het Zorginstituut.
Verslagen
Eindverslag
Predictieve diagnostische tests worden gebruikt om individuen te selecteren die mogelijk baat hebben bij een specifieke behandeling. Wanneer meerdere predictieve tests beschikbaar zijn voor het detecteren van dezelfde biomarker (bijv. een mutatie), kan het onduidelijk zijn welke test de beste balans heeft tussen baten en risico’s, en daarom de voorkeur zou moeten krijgen in de praktijk.
Doelstelling
We ontwikkelden het Comparing the clinical Utility of Predictive tests in Oncology (CUPIDO)-raamwerk, dat een systematische vergelijking mogelijk maakt van twee predictieve tests op basis van hun impact op patiëntuitkomsten (klinische impact). We identificeerden eerst studiedesigns die kunnen worden gebruikt om de vergelijkende klinische impact van predictieve tests te evalueren.
Projectopzet
We doorzochten de literatuur naar methodologische artikelen en gerelateerde raamwerken. Op basis hiervan ontwikkelden een concept-raamwerk. Dit concept-raamwerk werd verder uitgewerkt tijdens discussies binnen het auteursteam, door interviews met methodologische experts, en tijdens drie workshops waarin potentiële eindgebruikers het raamwerk toepasten op een casus. Het raamwerk werd ook vergeleken met twee bestaande raamwerken: het raamwerk voor de evaluatie van genetische tests van Pitini et al. en dat van de U.S. Preventive Services Task Force.
We identificeerden zes studiedesigns, elk gekoppeld aan een specifieke onderzoeksvraag: (1) gerandomiseerde trial die behandelstrategieën geleid door predictieve testen vergelijkt, (2) gerandomiseerde therapeutische trial met subgroepanalyses op basis van testresultaten, (3) randomisatie van patiënten met discordante testresultaten, (4) niet-gerandomiseerde vergelijking van behandelstrategieën geleid door predictieve testen, (5) vergelijkende predictieve accuratesse‑studie, en (6) concordantiestudie. Deze designs verschillen in hun vermogen om conclusies te ondersteunen over klinische toepasbaarheid, waarbij gerandomiseerde trials (design 1) de sterkste bewijslast leveren en concordantiestudies (design 6) de zwakste. Designs 1 t/m 4 vereisen het registreren van patiëntuitkomsten, terwijl designs 5 en 6 zich richten op accuratesse zonder het beoordelen van verdere consequenties. We beschreven de onderzoeksvragen die met elk design kunnen worden beantwoord, de opties voor de analyse van resultaten en de sterktes en beperkingen.
Vervolgens ontwikkelden we het CUPIDO-raamwerk, dat bestaat uit vier stappen: (1) specificeer de PICO van de doeltrial, (2) vat het bewijs samen en beoordeel dit afzonderlijk voor elk van de zes designs, (3) beoordeel het bewijs over andere directe en indirecte effecten van testen, en
(4) kom tot een algeheel oordeel over de klinische toepasbaarheid van de twee predictieve testen.
Gebruikers beoordelen ook de kwaliteit van bewijs volgens de GRADE‑methode (Grading of Recommendations, Assessment, Development and Evaluation). In vergelijking met andere raamwerken biedt het CUPIDO‑raamwerk meer gedetailleerde richtlijnen voor het beoordelen van klinische impact en het beoordelen van de kwaliteit van bewijs, hoewel andere aspecten die belangrijk zijn voor besluitvorming (zoals organisatorische en economische overwegingen) niet worden meegenomen in CUPIDO.
Discussie
Verschillende studiedesigns kunnen worden gebruikt om de klinische toepasbaarheid van predictieve tests voor behandelkeuze (in)direct te vergelijken. Het kiezen van een passend design moet worden geleid door de specifieke onderzoeksvraag en bestaande kennishiaten. Het CUPIDO‑raamwerk kan beleidsmakers en richtlijnontwikkelaars helpen bij het beoordelen van het bewijs over de klinische toepasbaarheid van predictieve testen, met name in situaties waarin het ideale studiedesign (een gerandomiseerde trial van behandelstrategieën geleid door predictieve testen) niet beschikbaar of niet haalbaar is.