Functional genomics of the antigen presenting dendritic cell.
Dendritische cellen van het afweersysteem zijn belangrijk voor het activeren van het immuunsysteem en voor het bepalen van het type afweer dat wordt ingezet. De reactie hangt af van de aard van de binnendringer (type virus of bacterie) of het soort aandoening (zoals reuma of chronische ontsteking van de darmen). Dendritische cellen hebben verschillende soorten receptoren op hun celoppervlak die als antennes dienen voor signalen van bijvoorbeeld schadelijke binnendringers. De onderzoekers hebben voor verschillende situaties onderzocht welke genen precies worden aangeschakeld als één van de receptoren wordt geprikkeld. Ze concluderen dat de verschillende receptoren een specifiek signaal afgeven dat leidt tot een specifieke reactie van de dendritische cel. Tegelijkertijd zien ze ook ‘overspraak’ van signalen die van diverse receptoren afkomstig zijn, waardoor een reactie extra wordt gestimuleerd of juist geremd.
Producten
Auteur: Meyer-Wentrup, F., Figdor, C.G., Ansems, M., Brossart, P., Wright, M.D., Adema, G.J., van Spriel, A.B.
Magazine: Journal of Immunology
Auteur: Kramer, M., Schulte, B.M., Toonen, L.W., de Bruijni, M.A., Galama, J.M., Adema, G.J., van Kuppeveld, F.J.
Magazine: Cellular Microbiology
Auteur: Eleveld-Trancikova, D., Janssen, R.A., Hendriks, I.A., Looman, M.W., Moulin, V., Jansen, B.J., Jansen, J.H., Figdor, C.G., Adema, G.J.
Magazine: Leukemia
Auteur: Sutmuller RP, Morgan ME, Netea MG, Grauer O, Adema GJ.
Magazine: Trends in Immunology
Auteur: Kramer, M., Schulte, B.M., Toonen, L.W., Barral, P.M., Fisher, P.B., Lanke, K.H., Galama, J.M., van Kuppeveld, F.J., Adema, G.J.
Magazine: Journal of Virology
Auteur: Eleveld-Trancikova D, Triantis V, Moulin V, Looman MW, Wijers M, Fransen JA, Lemckert AA, Havenga MJ, Figdor CG, Janssen RA, Adema GJ.
Magazine: Journal of Leukocyte Biology
Auteur: le Blanc LM, van Lieshout AW, Adema GJ, van Riel PL, Verbeek MM, Radstake TR.
Magazine: Neuroscience Letters
Auteur: Sutmuller RP, den Brok MH, Kramer M, Bennink EJ, Toonen LW, Kullberg BJ, Joosten LA, Akira S, Netea MG, Adema GJ.
Magazine: Journal of Clinical Investigation
Auteur: Triantis V, Moulin V, Looman MW, Hartgers FC, Janssen RA, Adema GJ.
Magazine: Journal of Leukocyte Biology
Auteur: Meyer-Wentrup, F., Cambi, A., Joosten, B., Looman, M.W.s., de Vries, J.M., Figdor, C.G., Adema, G.J.
Magazine: Journal of Leukocyte Biology
Auteur: Radstake TR, van Lieshout AW, van Riel PL, van den Berg WB, Adema GJ.
Magazine: Annals of the Rheumatic Diseases
Auteur: Tacken PJ, de Vries IJ, Gijzen K, Joosten B, Wu D, Rother RP, Faas SJ, Punt CJ, Torensma R, Adema GJ, Figdor CG.
Magazine: Blood
Auteur: Netea MG, Van der Meer JW, Sutmuller RP, Adema GJ, Kullberg BJ.
Magazine: Antimicrobial Agents and Chemotherapy
Auteur: Meyer-Wentrup F, Cambi A, Adema GJ, Figdor CG.
Magazine: Immunity
Auteur: Triantis V, Trancikova DE, Looman MW, Hartgers FC, Janssen RA, Adema GJ.
Magazine: Journal of Immunology
Auteur: van der Voort R, van Lieshout AW, Toonen LW, Sloetjes AW, van den Berg WB, Figdor CG, Radstake TR, Adema GJ.
Magazine: Arthritis and rheumatism
Auteur: Kramer M, Netea MG, de Jong DJ, Kullberg BJ, Adema GJ.
Magazine: Journal of Leukocyte Biology
Auteur: Sutmuller, R., Garritsen, A., Adema, G. J
Magazine: Annals of the Rheumatic Diseases
Auteur: van der Voort R, Kramer M, Lindhout E, Torensma R, Eleveld D, van Lieshout AW, Looman M, Ruers T, Radstake TR, Figdor CG, Adema GJ.
Magazine: Journal of Leukocyte Biology
Auteur: Netea MG, Ferwerda G, de Jong DJ, Jansen T, Jacobs L, Kramer M, Naber TH, Drenth JP, Girardin SE, Kullberg BJ, Adema GJ, Van der Meer JW.
Magazine: Journal of Immunology
Auteur: Meyer-Wentrup F, Figdor CG, Ansems M, Brossart P, Wright MD, Adema GJ, van Spriel AB.
Magazine: Journal of Immunology
Auteur: Ferwerda G, Girardin SE, Kullberg BJ, Le Bourhis L, de Jong DJ, Langenberg DM, van Crevel R, Adema GJ, Ottenhoff TH, Van der Meer JW, Netea MG.
Magazine: PLoS Pathogens
Auteur: van Lieshout AW, van der Voort R, le Blanc LM, Roelofs MF, Schreurs BW, van Riel PL, Adema GJ, Radstake TR.
Magazine: BMC Immunology
Auteur: Radstake TR, van der Voort R, ten Brummelhuis M, de Waal Malefijt M, Looman M, Figdor CG, van den Berg WB, Barrera P, Adema GJ.
Magazine: Annals of the Rheumatic Diseases
Auteur: Pereira, C.F., Torensma, R., Hebeda, K., Kretz-Rommel, A., Faas, S.J., Figdor, C.G., Adema, G.J.
Magazine: Journal of immunotherapy
Auteur: Grauer O, Poschl P, Lohmeier A, Adema GJ, Bogdahn U.
Magazine: Journal of Neuro-Oncology
Auteur: Jansen, B.J., Eleveld-Trancikova, D., Sanecka, A., van Hout-Kuijer, M., Hendriks, I.A., Looman, M.G., Leusen, J.H., Adema, G.J
Magazine: Molecular Immunology
Auteur: Meyer-Wentrup, F., Cambi, A., Figdor, C.G.
Verslagen
Eindverslag
Dendritische cellen (DCs) behoren tot de meest effectieve antigeen-presenterende cellen van ons immuunsysteem, en spelen een cruciale rol bij de inductie van de adaptieve immuunrespons. DC kunnen door nieuwe technieken in voldoende aantallen verkregen worden voor klinische toepassingen. DC worden thans door enkele onderzoeksgroepen, waaronder die van ons, toegepast in klinische vaccinatie-studies bij kankerpatiënten. Hierbij zijn objectieve remissies waargenomen, hetgeen het potentiële belang van deze cellen onderstreept.
Het doel van dit onderzoeksprogramma is om een beter inzicht te krijgen in de genetische programma’s die de DC tot zijn beschikking heeft. Wanneer welk programma wordt aangezet in relatie tot de interactie met pathogenen of ziekte, en wat de functionele consequenties hiervan zijn.
In het eerste deel van het onderzoek is gekeken naar een transcriptiefactor die preferentieel in DCs actief is, DC-SCRIPT. De genetische signatuur van DC-SCRIPT is bepaald door dit eiwit in DCs tot overexpressie te brengen. Experimenten toonden verder aan dat DC-SCRIPT zowel transcriptie kan activeren als remmen. De DNA bindingsequentie van DC-SCRIPT is bepaald waardoor het nu mogelijk is een directe relatie tussen het DC-SCRIPT genexpressie profiel en de aanwezigheid van dit DNA-motief nader te onderzoeken.
Micro-array analyse en/of kwantitatieve PCR analyse experimenten zijn uitgevoerd op diverse DC-subsets. Er is tevens gewerkt met DCs afkomstig van patiënten (o.a. Reumatoïde Artritis (RA), ziekte van Crohn (CD)), en DCs na interactie met pathogene bacteriën (C.albicans, M.tuberculosis) of virussen (Coxsackievirussen en Echovirussen (beide Enterovirussen). Naast de globale expressie profielen, is in detail gekeken naar de expressiepatronen van genen die behoren tot de familie van pattern-recognition-receptors (PRRs): de Toll-like receptoren (TLRs), Rig-Like Helicases (RLHs), C-type Lectine receptoren (CLRs), en NOD-like receptoren (NLRs), die betrokken zijn bij de herkenning van zogenaamde pathogen-associated-molecular-patterns (PAMPS). De vergelijking tussen twee uit het bloed afkomstige DC-subsets, de mDCs en de pDCs, toonde aan dat er opvallende verschillen zijn in de expressie van CLRs en RLHs. De CLRs DC-SIGN en Dectin-1 komen exclusief voor op mDCs, terwijl DCIR op beide DC-subsets voorkomt. Functionele studies toonden verder aan dat activatie van DCIR op zowel de pDC als de mDC subset de TLR geïnduceerde cytokine productie remt, terwijl activatie van Dectin-1 juist synergistisch werkt op TLR geïnduceerde cytokine productie door mDCs. Crosstalk tussen TLRs and CLRs bleek ook van eminent belang in de immuunreactie tegen C.albicans. Crosstalk tussen PRRs op DCs bleek ook van belang in de afweer tegen enterovirussen. Echovirussen, maar niet coxsackievirussen, infecteren DCs en belemmeren hun functie. Incubatie van DCs met het TLR3-ligand polyI/C of met coxsackievirus geïnfecteerde cellen die zelf geen alpha-interferonen kunnen maken zijn beschermd tegen echovirus infecties. De behandeling met TLR-liganden resulteert in de inductie van de RLHs, MDA-5, RIG-I, en andere ISGs en vormen samen de genetische signatuur die aangeeft dat de DC beschermd is tegen echovirus infectie.
Analyse van DCs afkomstig van RA- patiënten of patiënten met de ziekte van Crohn toonden aan dat de RA-DCs, maar niet de CD-DCs, overreageren na TLR-stimulatie en een inflammatoire signatuur laten zien. Door gebruik te maken van CD-patienten met een mutatie in NOD2 (NODfs 3020insC) hebben we kunnen aantonen dat deze DCs normaal reageren op TLR stimulatie maar dat stimulatie met het NOD2 ligand muramyl dipeptide (MDP) geen effect heeft. Echter, wanneer TLRs en NOD2 samen worden geactiveerd, zoals in het geval van een bacteriële infectie, is een gebrek aan synergie waarneembaar. Vervolgstudies laten zien dat deze crosstalk tussen TLRs een NLRs een belangrijke rol speelt in de afweer tegen C. albicans and M. tuberculosis. Kortom, crosstalk tussen