Mobiele menu

Functional genomics of the antigen presenting dendritic cell.

Dendritische cellen van het afweersysteem zijn belangrijk voor het activeren van het immuunsysteem en voor het bepalen van het type afweer dat wordt ingezet. De reactie hangt af van de aard van de binnendringer (type virus of bacterie) of het soort aandoening (zoals reuma of chronische ontsteking van de darmen). Dendritische cellen hebben verschillende soorten receptoren op hun celoppervlak die als antennes dienen voor signalen van bijvoorbeeld schadelijke binnendringers. De onderzoekers hebben voor verschillende situaties onderzocht welke genen precies worden aangeschakeld als één van de receptoren wordt geprikkeld. Ze concluderen dat de verschillende receptoren een specifiek signaal afgeven dat leidt tot een specifieke reactie van de dendritische cel. Tegelijkertijd zien ze ook ‘overspraak’ van signalen die van diverse receptoren afkomstig zijn, waardoor een reactie extra wordt gestimuleerd of juist geremd.

Producten

Titel: Dectin-1 interaction with tetraspanin CD37 inhibits IL-6 production.
Auteur: Meyer-Wentrup, F., Figdor, C.G., Ansems, M., Brossart, P., Wright, M.D., Adema, G.J., van Spriel, A.B.
Magazine: Journal of Immunology
Titel: Echovirus infection causes rapid loss-of-function and cell death in human dendritic cells
Auteur: Kramer, M., Schulte, B.M., Toonen, L.W., de Bruijni, M.A., Galama, J.M., Adema, G.J., van Kuppeveld, F.J.
Magazine: Cellular Microbiology
Titel: The DC-derived protein DC-STAMP influences differentiation of myeloid cells.
Auteur: Eleveld-Trancikova, D., Janssen, R.A., Hendriks, I.A., Looman, M.W., Moulin, V., Jansen, B.J., Jansen, J.H., Figdor, C.G., Adema, G.J.
Magazine: Leukemia
Titel: Toll-like receptors on regulatory T cells: expanding immune regulation.
Auteur: Sutmuller RP, Morgan ME, Netea MG, Grauer O, Adema GJ.
Magazine: Trends in Immunology
Titel: Phagocytosis of picornavirus-infected cells induces an RNA-dependent antiviral state in human dendritic cells.
Auteur: Kramer, M., Schulte, B.M., Toonen, L.W., Barral, P.M., Fisher, P.B., Lanke, K.H., Galama, J.M., van Kuppeveld, F.J., Adema, G.J.
Magazine: Journal of Virology
Titel: The dendritic cell-derived protein DC-STAMP is highly conserved and localizes to the endoplasmic reticulum.
Auteur: Eleveld-Trancikova D, Triantis V, Moulin V, Looman MW, Wijers M, Fransen JA, Lemckert AA, Havenga MJ, Figdor CG, Janssen RA, Adema GJ.
Magazine: Journal of Leukocyte Biology
Titel: CXCL16 is elevated in the cerebrospinal fluid versus serum and in inflammatory conditions with suspected and proved central nervous system involvement.
Auteur: le Blanc LM, van Lieshout AW, Adema GJ, van Riel PL, Verbeek MM, Radstake TR.
Magazine: Neuroscience Letters
Titel: Toll-like receptor 2 controls expansion and function of regulatory T cells.
Auteur: Sutmuller RP, den Brok MH, Kramer M, Bennink EJ, Toonen LW, Kullberg BJ, Joosten LA, Akira S, Netea MG, Adema GJ.
Magazine: Journal of Clinical Investigation
Titel: Molecular characterization of the murine homologue of the DC-derived protein DC-SCRIPT.
Auteur: Triantis V, Moulin V, Looman MW, Hartgers FC, Janssen RA, Adema GJ.
Magazine: Journal of Leukocyte Biology
Titel: DCIR is endocytosed into human dendritic cells and inhibits TLR8-mediated cytokine production
Auteur: Meyer-Wentrup, F., Cambi, A., Joosten, B., Looman, M.W.s., de Vries, J.M., Figdor, C.G., Adema, G.J.
Magazine: Journal of Leukocyte Biology
Titel: Dendritic cells, Fc{gamma} receptors, and Toll-like receptors: potential allies in the battle against rheumatoid arthritis.
Auteur: Radstake TR, van Lieshout AW, van Riel PL, van den Berg WB, Adema GJ.
Magazine: Annals of the Rheumatic Diseases
Titel: Effective induction of naive and recall T-cell responses by targeting antigen to human dendritic cells via a humanized anti-DC-SIGN antibody.
Auteur: Tacken PJ, de Vries IJ, Gijzen K, Joosten B, Wu D, Rother RP, Faas SJ, Punt CJ, Torensma R, Adema GJ, Figdor CG.
Magazine: Blood
Titel: From the Th1/Th2 paradigm towards a Toll-like receptor/T-helper bias.
Auteur: Netea MG, Van der Meer JW, Sutmuller RP, Adema GJ, Kullberg BJ.
Magazine: Antimicrobial Agents and Chemotherapy
Titel: "Sweet talk": closing in on C type lectin signaling.
Auteur: Meyer-Wentrup F, Cambi A, Adema GJ, Figdor CG.
Magazine: Immunity
Titel: Identification and characterization of DC-SCRIPT, a novel dendritic cell-expressed member of the zinc finger family of transcriptional regulators.
Auteur: Triantis V, Trancikova DE, Looman MW, Hartgers FC, Janssen RA, Adema GJ.
Magazine: Journal of Immunology
Titel: Elevated CXCL16 expression by synovial macrophages recruits memory T cells into rheumatoid joints.
Auteur: van der Voort R, van Lieshout AW, Toonen LW, Sloetjes AW, van den Berg WB, Figdor CG, Radstake TR, Adema GJ.
Magazine: Arthritis and rheumatism
Titel: Impaired dendritic cell function in Crohn's disease patients with NOD2 3020insC mutation.
Auteur: Kramer M, Netea MG, de Jong DJ, Kullberg BJ, Adema GJ.
Magazine: Journal of Leukocyte Biology
Titel: Regulatory T cells and toll-like receptors: regulating the regulators
Auteur: Sutmuller, R., Garritsen, A., Adema, G. J
Magazine: Annals of the Rheumatic Diseases
Titel: Novel monoclonal antibodies detect elevated levels of the chemokine CCL18/DC-CK1 in serum and body fluids in pathological conditions.
Auteur: van der Voort R, Kramer M, Lindhout E, Torensma R, Eleveld D, van Lieshout AW, Looman M, Ruers T, Radstake TR, Figdor CG, Adema GJ.
Magazine: Journal of Leukocyte Biology
Titel: Nucleotide-binding oligomerization domain-2 modulates specific TLR pathways for the induction of cytokine release.
Auteur: Netea MG, Ferwerda G, de Jong DJ, Jansen T, Jacobs L, Kramer M, Naber TH, Drenth JP, Girardin SE, Kullberg BJ, Adema GJ, Van der Meer JW.
Magazine: Journal of Immunology
Titel: Dectin-1 interaction with tetraspanin CD37 inhibits IL-6 production.
Auteur: Meyer-Wentrup F, Figdor CG, Ansems M, Brossart P, Wright MD, Adema GJ, van Spriel AB.
Magazine: Journal of Immunology
Titel: NOD2 and toll-like receptors are nonredundant recognition systems of Mycobacterium tuberculosis.
Auteur: Ferwerda G, Girardin SE, Kullberg BJ, Le Bourhis L, de Jong DJ, Langenberg DM, van Crevel R, Adema GJ, Ottenhoff TH, Van der Meer JW, Netea MG.
Magazine: PLoS Pathogens
Titel: Novel insights in the regulation of CCL18 secretion by monocytes and dendritic cells via cytokines, toll-like receptors and rheumatoid synovial fluid.
Auteur: van Lieshout AW, van der Voort R, le Blanc LM, Roelofs MF, Schreurs BW, van Riel PL, Adema GJ, Radstake TR.
Magazine: BMC Immunology
Titel: Increased expression of CCL18, CCL19, and CCL17 by dendritic cells from patients with rheumatoid arthritis, and regulation by Fc gamma receptors.
Auteur: Radstake TR, van der Voort R, ten Brummelhuis M, de Waal Malefijt M, Looman M, Figdor CG, van den Berg WB, Barrera P, Adema GJ.
Magazine: Annals of the Rheumatic Diseases
Titel: In vivo targeting of DC-SIGN-positive antigen-presenting cells in a nonhuman primate model.
Auteur: Pereira, C.F., Torensma, R., Hebeda, K., Kretz-Rommel, A., Faas, S.J., Figdor, C.G., Adema, G.J.
Magazine: Journal of immunotherapy
Titel: Toll-like receptor triggered dendritic cell maturation and IL-12 secretion are necessary to overcome T-cell inhibition by glioma-associated TGF-beta2.
Auteur: Grauer O, Poschl P, Lohmeier A, Adema GJ, Bogdahn U.
Magazine: Journal of Neuro-Oncology
Titel: OS9 interacts with DC-STAMP and modulates its intracellular localization in response to TLR ligation
Auteur: Jansen, B.J., Eleveld-Trancikova, D., Sanecka, A., van Hout-Kuijer, M., Hendriks, I.A., Looman, M.G., Leusen, J.H., Adema, G.J
Magazine: Molecular Immunology
Titel: Immunology of fungal infections
Auteur: Meyer-Wentrup, F., Cambi, A., Figdor, C.G.

Verslagen


Eindverslag

Dendritische cellen (DCs) behoren tot de meest effectieve antigeen-presenterende cellen van ons immuunsysteem, en spelen een cruciale rol bij de inductie van de adaptieve immuunrespons. DC kunnen door nieuwe technieken in voldoende aantallen verkregen worden voor klinische toepassingen. DC worden thans door enkele onderzoeksgroepen, waaronder die van ons, toegepast in klinische vaccinatie-studies bij kankerpatiënten. Hierbij zijn objectieve remissies waargenomen, hetgeen het potentiële belang van deze cellen onderstreept.
Het doel van dit onderzoeksprogramma is om een beter inzicht te krijgen in de genetische programma’s die de DC tot zijn beschikking heeft. Wanneer welk programma wordt aangezet in relatie tot de interactie met pathogenen of ziekte, en wat de functionele consequenties hiervan zijn.
In het eerste deel van het onderzoek is gekeken naar een transcriptiefactor die preferentieel in DCs actief is, DC-SCRIPT. De genetische signatuur van DC-SCRIPT is bepaald door dit eiwit in DCs tot overexpressie te brengen. Experimenten toonden verder aan dat DC-SCRIPT zowel transcriptie kan activeren als remmen. De DNA bindingsequentie van DC-SCRIPT is bepaald waardoor het nu mogelijk is een directe relatie tussen het DC-SCRIPT genexpressie profiel en de aanwezigheid van dit DNA-motief nader te onderzoeken.
Micro-array analyse en/of kwantitatieve PCR analyse experimenten zijn uitgevoerd op diverse DC-subsets. Er is tevens gewerkt met DCs afkomstig van patiënten (o.a. Reumatoïde Artritis (RA), ziekte van Crohn (CD)), en DCs na interactie met pathogene bacteriën (C.albicans, M.tuberculosis) of virussen (Coxsackievirussen en Echovirussen (beide Enterovirussen). Naast de globale expressie profielen, is in detail gekeken naar de expressiepatronen van genen die behoren tot de familie van pattern-recognition-receptors (PRRs): de Toll-like receptoren (TLRs), Rig-Like Helicases (RLHs), C-type Lectine receptoren (CLRs), en NOD-like receptoren (NLRs), die betrokken zijn bij de herkenning van zogenaamde pathogen-associated-molecular-patterns (PAMPS). De vergelijking tussen twee uit het bloed afkomstige DC-subsets, de mDCs en de pDCs, toonde aan dat er opvallende verschillen zijn in de expressie van CLRs en RLHs. De CLRs DC-SIGN en Dectin-1 komen exclusief voor op mDCs, terwijl DCIR op beide DC-subsets voorkomt. Functionele studies toonden verder aan dat activatie van DCIR op zowel de pDC als de mDC subset de TLR geïnduceerde cytokine productie remt, terwijl activatie van Dectin-1 juist synergistisch werkt op TLR geïnduceerde cytokine productie door mDCs. Crosstalk tussen TLRs and CLRs bleek ook van eminent belang in de immuunreactie tegen C.albicans. Crosstalk tussen PRRs op DCs bleek ook van belang in de afweer tegen enterovirussen. Echovirussen, maar niet coxsackievirussen, infecteren DCs en belemmeren hun functie. Incubatie van DCs met het TLR3-ligand polyI/C of met coxsackievirus geïnfecteerde cellen die zelf geen alpha-interferonen kunnen maken zijn beschermd tegen echovirus infecties. De behandeling met TLR-liganden resulteert in de inductie van de RLHs, MDA-5, RIG-I, en andere ISGs en vormen samen de genetische signatuur die aangeeft dat de DC beschermd is tegen echovirus infectie.
Analyse van DCs afkomstig van RA- patiënten of patiënten met de ziekte van Crohn toonden aan dat de RA-DCs, maar niet de CD-DCs, overreageren na TLR-stimulatie en een inflammatoire signatuur laten zien. Door gebruik te maken van CD-patienten met een mutatie in NOD2 (NODfs 3020insC) hebben we kunnen aantonen dat deze DCs normaal reageren op TLR stimulatie maar dat stimulatie met het NOD2 ligand muramyl dipeptide (MDP) geen effect heeft. Echter, wanneer TLRs en NOD2 samen worden geactiveerd, zoals in het geval van een bacteriële infectie, is een gebrek aan synergie waarneembaar. Vervolgstudies laten zien dat deze crosstalk tussen TLRs een NLRs een belangrijke rol speelt in de afweer tegen C. albicans and M. tuberculosis. Kortom, crosstalk tussen

Onderwerpen

Kenmerken

Projectnummer:
91202034
Looptijd: 100%
Looptijd: 100 %
2002
2007
Onderdeel van programma:
Projectleider en penvoerder:
Prof. dr. G.J. Adema