Mobiele menu

Gene-envrionment interaction in the development of atopy, asthma, a prospective large-scale collaborative study.

Allergie en astma ontstaan onder invloed van zowel erfelijke- als omgevingsfactoren. In het DNA van meer dan 3.000 kinderen en 1.000 ouderparen is gezocht naar ruim 600 genetische varianten in 100 genen. Combinaties van genetische varianten die zijn betrokken bij de productie van IgE (allergene antistoffen) zijn geassocieerd met een verhoogd risico op allergie. Interessant is dat die associatie verandert gedurende de eerste vier levensjaren. Met die kennis kunnen kinderen worden geïdentificeerd die een verhoogd risico op allergie hebben en baat hebben bij een preventieve strategie. De volgende stap is de analyse van de samenwerking van de bestudeerde genen met elkaar en met omgevingsfactoren, zoals tabaksrook en huisstofmijt.

Producten

Titel: A Toll-like receptor 4 polymorphism is associated with the response to whole-cell pertussis vaccination in children from the KOALA study
Auteur: Banus S, Bottema RW, Siezen CL, Vandebriel RJ, Reimerink J, Mommers M, Koppelman GH, Hoebee B, Thijs C, Postma DS, Kimman TG, Stelma FF.
Magazine: Clinical and Vaccine Immunology
Titel: Exploring the role of polymorphisms in ficolin genes in respiratory tract infections in children.
Auteur: Ruskamp JM, Hoekstra MO, Postma DS, Kerkhof M, Bottema RW, Koppelman GH, Rovers MM, Wijga AH, de Jongste JC, Brunekreef B, Sanders EA.
Magazine: Clinical and Experimental Allergy
Titel: Phenotype definition, age and gender in the genetics of asthma and atopy
Auteur: R.W.B.Bottema, N.E.Reijmerink, G.H.Koppelman, M.Kerkhof and D.S.Postma
Magazine: Immunology and Allergy Clinics of North America
Titel: Gen-gen- en gen-omgevingsinteracties in de ontwikkeling van allergie en astma
Auteur: R.W.B. Bottema, G.H. Koppelman en D.S. Postma
Magazine: Nederlands Tijdschrift voor Allergie
Titel: The candidate gene approach in asthma: what happens with the neighbours?
Auteur: Reijmerink NE, Postma DS, Koppelman GH.
Magazine: European Journal of Human Genetics
Titel: Polymorphisms in the mannan-binding lectin gene are not associated with questionnaire-reported respiratory tract infections in children.
Auteur: Ruskamp JM, Hoekstra MO, Postma DS, Kerkhof M, Bottema RW, Koppelman GH, Rovers MM, Wijga AH, de Jongste JC, Brunekreef B, Sanders EA.
Magazine: Journal of Infection
Titel: CD14 polymorphisms in mother and infant, soluble CD14 in breast milk and atopy development in the infant (KOALA Study).
Auteur: Snijders BE, Stelma FF, Reijmerink NE, Thijs C, van der Steege G, Damoiseaux JG, van den Brandt PA, van Ree R, Postma DS, Koppelman GH.
Magazine: Pediatric Allergy and Immunology
Titel: Smoke exposure interacts with ADAM33 polymorphisms in the development of lung function and hyperresponsiveness.
Auteur: Reijmerink NE, Kerkhof M, Koppelman GH, Gerritsen J, de Jongste JC, Smit HA, Brunekreef B, Postma DS
Magazine: Allergy
Titel: Association of interacting genes in the toll-like receptor signaling pathway and the antibody response to pertussis vaccination.
Auteur: Kimman TG, Banus S, Reijmerink N, Reimerink J, Stelma FF, Koppelman GH, Thijs C, Postma DS, Kerkhof M.
Magazine: PLoS Medicine
Titel: Interaction of T-cell and antigen presenting-cell co-stimulatory genes in childhood IgE.
Auteur: Bottema RW, Postma DS, Reijmerink NE, Thijs C, Stelma FF, Smit HA, van Schayck CP, Brunekreef B, Koppelman GH, Kerkhof M.
Magazine: European Respiratory Journal
Titel: Filaggrin mutations in the onset of eczema, sensitization, asthma, hay fever and the interaction with cat exposure.
Auteur: Schuttelaar ML, Kerkhof M, Jonkman MF, Koppelman GH, Brunekreef B, de Jongste JC, Wijga A, McLean WH, Postma DS.
Magazine: Allergy
Titel: Interleukin 13, CD14, pet and tobacco smoke influence atopy in three Dutch cohorts: the allergenic study.
Auteur: Bottema RW, Reijmerink NE, Kerkhof M, Koppelman GH, Stelma FF, Gerritsen J, Thijs C, Brunekreef B, van Schayck CP, Postma DS.
Magazine: European Respiratory Journal
Titel: TLR related pathway analysis; novel gene-gene interactions in the development of asthma and atopy
Auteur: NE Reijmerink, RWB Bottema, M Kerkhof, J Gerritsen, FF Stelma, C Thijs, CP van Schayck, HA Smit, B Brunekreef, GH Koppelman, DS Postma
Magazine: Allergy
Titel: Association of IL1RL1, IL18R1, and IL18RAP gene cluster polymorphisms with asthma and atopy.
Auteur: Reijmerink NE, Postma DS, Bruinenberg M, Nolte IM, Meyers DA, Bleecker ER, Koppelman GH.
Magazine: Journal of Allergy and Clinical Immunology
Titel: A search for missing pieces of the puzzle; the development of asthma and atopy
Auteur: NE Reijmerink

Verslagen


Eindverslag

Astma en allergie komen veel voor in de bevolking een het aantal mensen wat hieraan lijdt is de afgelopen decennia enorm gestegen. Het is bekend dat allergie en astma zogenaamde complexe aandoeningen zijn. Dit betekent dat het ontstaan ervan wordt beïnvloed door zowel omgevingsfactoren (zoals allergeenexpositie, infecties) en door genetische factoren. In dit onderzoek werden drie geboortecohorten bestudeerd: PIAMA, PREVASK en KOALA. Tezamen hebben we deze cohorten Allergenic genoemd. Deze geboortecohorten werden opgezet om risicofactoren voor de ontwikkeling van astma en allergie op te sporen. Hierin waren de kinderen gevolgd vanaf de zwangerschap tot respectievelijk 6, 4 en 2 jaar. Tijdens het verrichte onderzoek werden vele kinderen nogmaals onderzocht, zodat het aantal gegevens op latere leeftijd weer uitgebreid werd voor wat betreft de klinische karakterisering en het meten van omgevingsfactoren die bij kunnen dragen aan het ontstaan van astma en allergie.
Doel van het onderzoek was om te bevestigen dat zowel genetisch factoren als omgevingsfactoren bijdragen aan het ontstaan van astma en allergie. Het genetisch onderzoek richtte zich op immunologische veranderingen die bijdragen tot allergie. Als men zowel gen-gen interactie, als ook gen-omgeving interactie wil bestuderen, dan is daarvoor een groot aantal deelnemers nodig om dit onomstotelijk vast te kunnen stellen. Daarom werd in dit onderzoek de gegevens van de drie cohorten samengevoegd ( totaal ongeveer 6000 kinderen). Hierdoor nam de kracht van de analyses toe. Vooraf werd onderzocht of het samenvoegen van de genotypische en klinische kenmerken mogelijk was. Dit bleek inderdaad het geval.
Uit dit onderzoek kwam naar voren dat genvarianten (zogenaamde SNPs) in het gen CD14 bijdroeg aan de ontwikkeling van astma in interactie met het hebben van een kat in huis, en wel op de leeftijd van 4 en 8 jaar. Vanaf 1 jaar toto en met 8 jaar bleken SNPs in het IL13 gen bij te dragen aan d e ontwikkeling van alle. De aangeboren afweer had tevens een belangrijke rol bij de ontwikkeling van astma. Genen in het Toll receptor (TLR) pathway (receptoren voor o.a. bacteriële eiwitten) bleken een verband te houden met ontwikkeling van astma als er een kat in huis was bij het kind. Luchtvervuiling droeg bij aan astma in interactie met TLR4 SNPs. Van belang is dat ons onderzoek aantoonde dat sommige genen geen associatie vertoonden met astma of allergie als ze als alleenstaand gen werden onderzocht. Maar bij analyse van 26 genen in het Toll receptor pathway bleken deze SNPs wel een risico voor astma te vormen als ze samen aanwezig waren.
Door interactie tussen B cellen en T-cellen wordt het IgE gevormd, dat verantwoordelijk is voor de allergische reactie. Daarom werd de genen onderzocht die een rol spelen bij deze interactie. Ook hierbij werden meerder genen gevonden, waarvan het aannemelijk is dat interactie bijdraagt aan de ontwikkeling van allergie. Tevens werd een ander gen onderzocht, het FoxP3 gen. FoxP3 codeert een transcriptiefactor dat T-cellen stimuleert tot een regulatoir fenotype. Regulatoire T-cellen kunnen de ontwikkeling van allergie onderdrukken. Jongens hebben vaker allergie en astma op de kinderleeftijd maar kunnen dit weer ontgroeien, terwijl meisjes het juist meer na de puberteit krijgen. Het FoxP3 is gelokaliseerd is op het X-chromosoom. Dit gen blijkt bij te dragen aan de ontwikkeling van passagere voedselallergie op de kinderleeftijd, maar dit is alleen het geval bij jongens. Ook andere genen in dit pathway dragen bij aan het ontstaan van allergie en astma.
Het gen ADAM33 werd eerder geassocieerd met ontwikkeling van astma en met longfunctie achteruitgang bij astmapatiënten. Wij bevestigden dit op de kdinerleeftijd, maar tevens dat het een relatie heeft met de longgroei bij kinderen die tijdens de zwangerschap werden blootgesteld aan sigarettenrook
Ons onderzoek naar de bekende allergie genen IL13 en CD14 in het Allergenic cohort heeft aangetoond dat de samenvoegi

Het Allergenic project heeft als doel om tot een beter begrip te komen van de samenwerking tussen erfelijke factoren en omgevingsfactoren bij de ontwikkeling van allergie en astma. In het DNA van 3064 kinderen en 1017 ouderparen, deelnemers aan prospectief opgezet geboortecohort, worden ruim 600 genetische varianten bestudeerd uit 100 genen. De bestudeerde genen zijn onderdeel van biologische paden die betrokken zijn bij de ontwikkeling van allergie en astma. Voorlopige resultaten van de studie laten zien dat combinaties van genvarianten in genen betrokken bij IgE productie geassocieerd zijn met een verhoogd risico op ontwikkeling van allergie. Deze kennis kan in de toekomst mogelijk gebruikt worden om kinderen te identificeren met een hoog risico op allergische ziekten en gerichte preventie toe te passen. Toekomstige analysen zullen gericht zijn op samenwerking van de bestudeerde genen met elkaar en met omgevingsfactoren, zoals tabaksrook en huisstofmijt.

Onderwerpen

Kenmerken

Projectnummer:
91203031
Looptijd: 100%
Looptijd: 100 %
2003
2008
Onderdeel van programma:
Projectleider en penvoerder:
Prof. dr. D.S. Postma
Verantwoordelijke organisatie:
Universitair Medisch Centrum Groningen