Mobiele menu

Genetic fine mapping and characterization of mutations of genes in the HLA region that predispose or protect for the development of EBV positive and negative subtypes of classical Hodgkin's lymphoma

Producten

Titel: HLA-G protein expression as a potential immune escape mechanism in classical Hodgkin’s lymphoma
Auteur: A. Diepstra, S. Poppema,M. Boot, L. Visser, I.M. Nolte,M. Niens, G. te Meerman, A. van den Berg
Magazine: Tissue Antigens
Titel: Association with HLA class I in Epstein-Barr-virus-positive and with HLA class III in Epstein-Barr-virus-negative Hodgkin's lymphoma.
Magazine: Lancet
Titel: HLA class II expression by Hodgkin Reed-Sternberg cells is an independent prognostic factor in classical Hodgkin’s lymphoma
Auteur: Diepstra A, van Imhoff GW, Karim-Kos HE, van den Berg A, te Meerman GJ, Niens M, Nolte IM, Bastiaannet E, Schaapveld M, Vellenga E, Poppema S.
Magazine: Journal of Clinical Oncology
Titel: Genetic susceptibility to Hodgkin's lymphoma associated with the human leukocyte antigen region.
Magazine: European Journal of Haematology
Titel: Latent Epstein-Barr virus infection of tumor cells in classical Hodgkin's lymphoma predicts adverse outcome in older adult patients.
Auteur: Diepstra A, van Imhoff GW, Schaapveld M, Karim-Kos H, van den Berg A, Vellenga E, Poppema S.
Magazine: Journal of Clinical Oncology
Titel: HLA class II expression by Hodgkin Reed-Sternberg cells is an independent prognostic factor in classical Hodgkin lymphoma
Titel: HLA-G Expression in Classical Hodgkin Lymphoma
Titel: Latent EBV infection of Hodgkin-Reed Sternberg cells predicts adverse outcome in older adult classical Hodgkin lymphoma patients.
Titel: HLA-G Expression in Classical Hodgkin Lymphoma
Titel: Classical Hodgkin lymphoma
Auteur: A.Diepstra
Titel: Cancer Immunotherapy at the Crossroads: How Tumors Evade Immunity and What Can Be Done.
Link: http://www.humanapress.com

Verslagen


Eindverslag

Het Hodgkin lymfoom (HL) is een soort lymfklierkanker die nogal eens bij jonge volwassenen optreedt. HL verschilt van de groep van de zgn. Non-Hodgkin lymfomen, o.a. doordat er meestal slechts een relatief klein aantal tumorcellen aanwezig is, de zogenaamde Hodgkin Reed-Sternberg (HRS) cellen. Deze tumorcellen worden omgeven door een grote hoeveelheid ontstekingscellen. Normaal gesproken kan een ontstekingsreactie erop gericht zijn om tumorcellen te vernietigen, maar HRS cellen zijn in staat om hieraan te ontkomen. Het is zelfs zo dat de HRS cellen juist afhankelijk zijn van het ontstekingsinfiltraat om te groeien en te overleven.

Via uitgescheiden factoren en signaleringsmoleculen op het celoppervlak is er uitgebreide communicatie tussen de HRS cellen en de ontstekingscellen. Een van de signaleringsmoleculen op het celoppervlak die belangrijk is voor het activeren van het immuunsysteem en het opwekken van ontstekingsreacties is het HLA. Het HLA kan stukjes (zogenaamde antigene peptiden) van een virus of van een defect eiwit dat zich in de cel bevindt, presenteren aan het immuunsysteem. Het immuunsysteem kan deze lichaams-vreemde antigene peptiden herkennen en kan daarmee detecteren of een cel maligne ontaard is of een virus bevat. Als dat het geval is dan zal het immuunsysteem deze cel onschadelijk maken door hem te vernietigen.

HRS cellen zouden in staat moeten zijn om antigene peptiden te presenteren aan het immuunsysteem, omdat zij ontstaan zijn uit een cel die alle HLA componenten tot expressie brengt. Bovendien bevatten de HRS cellen in een deel van de HL patiënten een virus, dat ook via het HLA aan het immuunsysteem gepresenteerd zou moeten kunnen worden.

Het gaat hierbij om het Epstein Barr virus (EBV), een virus dat 95% van de bevolking wereldwijd met zich meedraagt. Besmetting vindt meestal op de kinderleeftijd plaats en geeft geen of weinig symptomen. In de puberteit is besmetting met EBV soms aanleiding voor de ziekte van Pfeiffer. Het virus blijft levenslang aanwezig in een klein aantal cellen (B lymfocyten) en wordt in toom gehouden door het immuunsysteem. HLA speelt hierin een belangrijke rol. In de Westerse wereld bevatten de HRS cellen, die ontstaan uit een B lymfocyt, het EBV in 20 tot 40% van de HL patiënten. Er wordt aangenomen dat in deze patiënten een EBV geïnfecteerde B lymfocyt aan het immuunsysteem is ontsnapt en dat het EBV heeft bijgedragen aan het ontstaan van HL. In patiënten waar de HRS cellen geen EBV bevatten zijn geen andere virussen aangetoond. Ook in deze gevallen zijn de HRS cellen ontsnapt aan het immuunsysteem.

Het HLA bestaat uit verschillende componenten onderverdeeld in de families HLA klasse I en HLA klasse II. Elke component (HLA molecuul) wordt gecodeerd door een apart gen en kent vele genetisch bepaalde variaties. Hierdoor kunnen verschillende individuen verschillende antigene peptiden presenteren. Bepaalde HLA variaties zijn minder goed in staat om bepaalde antigene peptiden (bv. specifieke EBV gerelateerde antigene peptiden) aan het immuunsysteem te presenteren, terwijl zij andere specifieke antigene peptiden weer beter kunnen presenteren. Daarnaast zouden tumorcellen het mechanisme van presentatie van antigene peptiden kunnen verstoren, o.a. door de expressie van de HLA moleculen te blokkeren.
Het doel van dit onderzoek is om genetische variatie op te sporen die geassocieerd is met EBV positieve en/of EBV negatieve HL. Een tweede doel is het bepalen of de verschillende HLA componenten ten tijde van de diagnose nog aanwezig zijn op de HRS cellen of dat hun expressie verstoord is.

De HLA genen van 220 HL patiënten en hun familieleden werden geanalyseerd. Hieruit bleek dat een bepaalde variatie van het HLA-A gen de kans op ontwikkeling van een EBV geassocieerd HL verhoogd. Waarschijnlijk vermindert deze variatie de herkenning van een EBV bevattende cel, zodat deze de kans krijgt om uit te groeien tot een Hodgkin lymfoom. Gezonde individuen met deze HLA-A variatie hebben echter

NVT

Onderwerpen

Kenmerken

Projectnummer:
92003136
Looptijd: 100%
Looptijd: 100 %
2000
2008
Onderdeel van programma:
Projectleider en penvoerder:
Prof. dr. S. Poppema
Verantwoordelijke organisatie:
Universitair Medisch Centrum Groningen