Genetic risk factors, gene-environment and gene-gene interaction in venous thrombosis.
Via een grote studie van ruim 5.000 patiënten en 6.000 controlepersonen (MEGA studie) is gezocht naar het effect van diverse risicofactoren voor veneuze trombose (bloedstolsels in de aderen). Ook is gekeken naar genetische factoren. Regelmatig deelnemen aan sporten verlaagt het risico op veneuze trombose. Dit is min of meer onafhankelijk van de soort sport, de frequentie, het geslacht en de leeftijd. Sportblessures verhogen echter het risico op veneuze trombose met een factor drie. Sporters met een bepaalde genetische opmaak (de Factor V Leiden mutatie) lopen bij een blessure 40 tot 50 keer meer risico op trombose. Overgewicht verdubbelt de kans op trombose ruim en roken betekent een licht verhoogd risico (allebei vooral voor pilgebruiksters en mensen met een specifieke genetische opmaak). Alcohol verlaagt het risico op veneuze trombose. Eerder bekende genetische varianten voor een verhoogd risico op trombose werden bevestigd en zeven nieuwe ontdekt.
Producten
Auteur: Bezemer ID, Doggen CJ, Vos HL, Rosendaal FR
Magazine: Archives of Internal Medicine
Auteur: Bezemer ID, Rosendaal FR
Magazine: Seminars in Hematology
Auteur: E.R.Pomp, S.le Cessie, F.R.Rosendaal, C.J.M.Doggen
Magazine: British Journal of Haematology
Link: http://www.epidemiologie.nl
Auteur: van Stralen KJ, Terveer EM, Doggen CJM, Helmerhorst FM, Vandenbroucke JP
Magazine: Journal of the Royal Society of Medicine
Auteur: K.J. VAN STRALEN J.W. BLOM C.J.M. DOGGEN F.R. ROSENDAAL
Magazine: Journal of Thrombosis and Haemostasis
Link: http://www.med.unc.edu/isth
Auteur: Y. CHINTHAMMITR H.L. VOS F.R. ROSENDAAL C.J.M. DOGGEN
Magazine: Journal of Thrombosis and Haemostasis
Auteur: Bezemer ID, Bare LA, Doggen CJ, Arellano AR, Tong C, Rowland CM, Catanese J,Young BA, Reitsma PH, Devlin JJ, Rosendaal FR
Magazine: Journal of the American Medical Association
Link: http://www.nvth.nl
Auteur: E.R.Pomp, F.R.Rosendaal, C.J.M.Doggen.
Magazine: American Journal of Hematology
Link: http://www.med.unc.edu/isth
Auteur: Ramcharan AS, van Stralen KJ, Snoep JD, Mantel-Teeuwisse AK, Rosendaal FR, Doggen CJ
Magazine: Journal of Thrombosis and Haemostasis
Link: http://www.med.unc.edu/isth
Link: http://www.med.unc.edu/isth
Auteur: van Stralen KJ, Doggen CJM, Bezemer ID, Pomp ER, Lisman T, Rosendaal FR
Magazine: Arteriosclerosis, Thrombosis and Vascular Biology
Link: http://www.med.unc.edu/isth
Auteur: Cannegieter SC, Doggen CJ, van Houwelingen H, Rosendaal FR
Auteur: E.R.Pomp, A.M.Lenselink, F.R.Rosendaal, C.J.M.Doggen
Magazine: Journal of Thrombosis and Haemostasis
Link: http://www.americanheart.org
Auteur: Elisabeth R. Pomp Frits R. Rosendaal Carine J. M. Doggen
Magazine: Thrombosis and Haemostasis
Link: http://www.epidemiologie.nl
Auteur: Cannegieter SC Doggen CJ van Houwelingen HC Rosendaal FR
Magazine: PLoS Medicine
Auteur: van Stralen KJ, Le Cessie S, Rosendaal FR, Doggen CJM
Magazine: Journal of Thrombosis and Haemostasis
Auteur: Karlijn J. van Stralen Frits R. Rosendaal Carine J.M. Doggen
Magazine: Archives of Internal Medicine
Link: http://www.epidemiologie.nl
Link: http://www.med.unc.edu/isth
Auteur: pomp ER
Auteur: Karlijn J van Stralen
Verslagen
Eindverslag
De doelstelling van dit grootschalige project was om het gezamenlijke effect van veel voorkomende risicofactoren op het risico van veneuze trombose vast te stellen. Een tweede doelstelling was om het effect van genetische varianten vast te stellen.
De ‘Multiple Environmental and Genetic Assessment of riskfactors for venous thrombosis (MEGA) studie’ is een groot patiënt-controle onderzoek naar risicofactoren voor veneuze trombose. In deze studie zijn tussen 1999 en 2004 meer dan 5000 opeenvolgende patiënten in de leeftijd van 18 tot 70 jaar geïncludeerd met een eerste veneuze trombose. Patiënten hadden een trombosebeen, longembolie of trombosearm. Als controle personen zijn partners van patiënten gevraagd mee te doen en ook werden controles willekeurig uit de algemene bevolking verzameld. Meer dan 6000 controle personen hebben meegewerkt. Dit project werd ook financieel ondersteund door de Nederlandse Hartstichting en het Koningin Wilhelmina Fonds.
Alle deelnemers hebben een vragenlijst over mogelijke risicofactoren voor een veneuze trombose ingevuld, zoals bijvoorbeeld lichamelijke activiteit, blessures, overgewicht, roken, alcoholgebruik, zwangerschap en hormoongebruik. Er zijn bij meer dan 5500 deelnemers bloedsamples verzameld, terwijl er ook DNA verzameld werd door via de post wangslijmvlies te ontvangen (tweede fase onderzoek, waarbij geen bloedafname meer plaatsvond). DNA is beschikbaar van meer dan 9000 deelnemers.
Er zijn drie promovendi op dit Zon/MW- project werkzaam geweest. Van 1 september 2003 tot 1 september 2007 betrof dit Mw K.J. van Stralen en Mw E.R. Pomp. Beide zijn succesvol gepromoveerd in 2008. Van 1 september 2004 tot 1 september 2008 was Mw I.D. Bezemer als promovenda op dit project aangesteld. Zij verdedigt haar proefschrift op 2 juni 2009.
Er zijn verschillende oorzaken van veneuze trombose, die in 1856 door de Duitse patholoog Virchow werden ingedeeld in drie categorieën; veranderingen in de samenstelling van het bloed, schade aan de vaatwand, en stilstand of stase van het bloed. Het onderzoek van Dr van Stralen richtte zich vooral op de relatie tussen stase en veneuze trombose. Terwijl van een aantal factoren die samenhangen met immobilisatie, zoals ziekenhuisopname, langdurige bedrust, verlamming of gips reeds lang bekend is dat zij samenhangen met trombose, is dit niet voor alle omstandigheden die gepaard gaan met stase, bekend. Regelmatige lichaamsbeweging en sport worden aangeraden om het risico op arteriële trombose (hartinfarct, herseninfarct) te verlagen, en wij vroegen ons af wat het effect op veneuze trombose zou zijn. In de MEGA studie bleek inderdaad dat het regelmatig deelnemen aan sporten het risico op veneuze trombose verlaagt. Deze verlaging van het risico was min of meer gelijk voor verschillende types, soorten en frequenties van deelname aan sport, voor mannen en vrouwen en in verschillende leeftijdsgroepen. Sporten kan leiden tot blessures. In de MEGA studie bleek dat zulke kleine traumata en blessures het risico op veneuze trombose drievoudig verhoogden. Een sterk verhoogd risico werd gevonden voor de combinatie van genetische predispositie voor trombose (de Factor V Leiden mutatie) en blessures, met een 40 tot 50 keer verhoogd risico.
Binnen de MEGA studie zijn verscheidene ‘lifestyle’ factoren als risicofactoren voor veneuze trombose onderzocht, door Dr E.R. Pomp. Overgewicht, roken, alcoholgebruik en ook het gezamenlijk effect van deze factoren met genetische risicofactoren voor veneuze trombose, zoals de factor V Leiden mutatie en de protrombine 20210A mutatie zijn bestudeerd. Terwijl voor deze factoren ruimschoots informatie voorhanden is voor de relatie met arteriële trombose (hart- en herseninfarct), is er slechts weinig onderzoek naar de associatie met veneuze trombose verricht. Overgewicht bleek de kans op trombose meer dan te verdubbelen, terwijl roken tot een licht verhoogd risico leidde. Alcohol daarentegen verlaagt het risico op veneuze trombose. H
Doel van dit project was meerledig
1. Kijken naar effecten van risicofactoren voor trombose, m.n. van combinaties van genetische en omgevingsrisicofactoren
2. Zoeken naar nieuwe genetische varianten
Veneuze trombose is een veelvoorkomende ziekte: ca 2 per 1000 mensen ontwikkelen jaarlijks een trombose, en na een jaar is 20% van hen overleden. Hiermee veroorzaakt veneuze trombose meer doden dan AIDS, borstkanker en verkeersongevallen bij elkaar.
Het onderzoek vond plaats binnen het MEGA case-control onderzoek, het grootste onderzoek naar veneuze trombose, dat mede ondersteund werd door de NHS en het KWF, met 5000 patienten en 5000 controles. Inmiddels zijn 10 artikelen gepubliceerd, en een groot aantal in voorbereiding. Belangrijke bevindingen zijn dat voor het eerst roken in verband is gebracht met veneuze trombose, en een beschermend effect van alcohol is vastgesteld. Tevens bleek dat sporten bij jongeren beschermt tegen trombose, maar bij ouderen, via blessures, juist de kans op trombose verhoogt. Ook blijkt overgewicht een belangrijke oorzaak van trombose.
In veel klinieken wordt een mutatie (MTHFR 677T), die samenhangt met homocysteine-gehaltes in het bloed, gemeten bij patienten met trombose. In dit onderzoek kon definitief worden vastgesteld dat deze mutatie de kans op trombose niet verhoogt.
In samenwerking met Celera Dx (Alameda, Californie) zijn ruim 20 000 genetische variaties in genen bepaald, waarin een aantal nieuwe oorzaken van trombose zijn gevonden. Op het ogenblik zijn met name de analyses van de bepalingen in het bloed, en de genetische bepalingen in volle gang.
In 2006 publiceerden wij in PLoS Medicine een analyse van reizen per vliegtuig en de kans op trombose. Deze bleek bij lange vluchten tweemaal verhoogd, overigens ook na reizen per auto, bus of trein. De risico's waren aanmerkelijk hoger voor mensen met overgewicht, pilgebruiksters, erg lange of korte mensen, en bij zeer lange reizen.
Overgewicht komt steeds meer voor. Bij overgewicht neemt de kans op veneuze trombose snel toe, met een verdubbeling van het risico. Gegeven de hoge frequentie van overgewicht betekent dit dat het een belangrijk aandeel heeft in alle gevallen van trombose.De combinatie van overgewicht en pilgebruik leidt tot een 24-voudig verhoogd risico. Een soortgelijk resultaat werd gevonden voor roken: dit is op zich een zwakke risicofactor voor veneuze trombose (40% verhoogd risico), maar gecombineerd met pilgebruik is de kans op trombose 9-voudig verhoogd. Binnenkort zal een artikel verschijnen dat bij matig alcoholgebruik de kans op veneuze trombose met een derde afneemt. Ten slotte hebben we naar sporten gekeken, en in een artikel dat in november 2007 uitkomt, blijkt dat regelmatig sporten de kans op trombose met 40% doet afnemen, mits er maar geen blessures optreden, want die veroorzaken juist trombose. Eerder publiceerden wij in PLoS Medicine op grond van de MEGA data over reizen en trombose, waarbij bleek dat het maken van lange reizen (per vliegtuig, maar ook per auto, trein of bus) de kans op trombose verdubbelen. Deze resultaten over 'lifestyle' factoren laten zien dat deze een belangrijk aandeel hebben in het optreden van trombose: immers, deze factoren komen alle veel voor; veel vaker dan bijvoorbeeld genetische factoren. Ook blijkt dat combinaties van risicofactoren, bv met de anticonceptiepil, of met frequent voorkomende genetsiche afwijkinegn zoals factor V Leiden, tot identificatie van hoog-risicogroepen kan leiden.
Deze resultaten zijn van belang voor patienten, artsen en vooral de gezonde mens die wil weten wanneer er ziekterisico's zijn, en hoe deze te voorkomen zijn. Ze zijn ook van belang voor de overheid, omdat hier mogelijkheden voor preventie liggen.