Mobiele menu

Hypercortisolaemia-induced insulin dysregulation does not affect pAkt/Akt insulin signalling or cognitive performance in the APP/PS1 mouse model of Alzheimer’s disease.

Projectomschrijving

2013 Ronde Kennisinfrastructuur (publiceren van negatieve of neutrale dierexperimentele data): Chronische stress verhoogt langdurig het stresshormoon cortisol waardoor de algemene homeostase ontregelt raakt wat bijdraagt aan de ontwikkeling van cognitieve stoornissen. Een langdurig verhoogde cortisol spiegel verstoort de werking van insuline en kan zich verder ontwikkelen tot Type 2 diabetes. In dit onderzoek werd chronische stress nagebootst door middel van langdurige toediening van corticosterone, een synthetisch stress hormoon dat lijkt op cortisol, in het drinkwater van normale muizen en speciale muizen, die na ongeveer 6 maanden de ziekte van Alzheimer ontwikkelen. Doel van de studie was het bepalen van het effect van ‘chronische stress’ op de werking van insuline in de hersenen en dit effect te correleren met gedragsveranderingen op het gebied van geheugen. De uitkomst van de studie biedt het perspectief om de cognitieve disfunctie in Alzheimer patiënten te behandelen met medicijnen die de verminderde werking van insuline herstelt.

Verslagen


Samenvatting van de aanvraag

- Vraagstelling waarvoor dierexperimenteel onderzoek is uitgevoerd (max. 200 woorden): Steeds meer wetenschappelijk uitkomsten wijzen op een samenhang tussen depressieve klachten als gevolg van chronische stress, type 2 diabetes mellitus (T2DM) en de ziekte van Alzheimer (AD), waarbij T2DM en depressie beschouwd worden als risicofactoren voor AD. De directe biologische link tussen insuline resistentie (IR), voorafgaand aan T2DM, cognitieve achteruitgang en AD pathologie is echter niet duidelijk. In dit onderzoek werd chronische stress nagebootst door middel van langdurige toediening van het synthetisch stress hormoon corticosterone (CORT) in het drinkwater van normale muizen (wild type; WT) en speciale transgene muizen (APPswe/PS1E9; AD) die na ongeveer een half jaar bepaalde AD pathologie ontwikkelen (amyloide plaque ontwikkeling). Doel van de studie was het bepalen van het effect van ‘chronische stress’ (langdurige CORT behandeling) op insuline resistentie en daarmee samenhangende affectieve veranderingen en versnelde cognitieve achteruitgang als gevolg van progressieve amyloid plaque depositie in de AD muis. - Motivering waarom de data tot nu toe niet zijn gepubliceerd en/ of eerder niet voor publicatie zijn geaccepteerd. (max. 200 woorden): Na 12 weken CORT behandeling via het drinkwater bleek de HOMA-IR index significant gestegen in zowel de WT als de AD muis. Deze index geeft een mate van insuline resistentie aan, een pathologische conditie die voorafgaat aan de ontwikkeling van T2DM. De CORT behandeling veroorzaakte een essentiële toename van het lichaamsgewicht wat mogelijk heeft geïnterfereerd met valide metingen van affectieve veranderingen (Forced Swim Test; FST) en angstregulatie (Elevated Zero Maze/Open Field). In de FST waren de CORT-behandelde muizen minder mobiel dan de controle muizen en de AD muizen waren over het algemeen minder aangedaan dan de normale muizen, mogelijk omdat zij over het algemeen actiever zijn. De chronische CORT behandeling had geen effect op de mate van angst. De CORT behandeling bleek niet te interfereren met de cognitieve prestaties (spatieel/werkgeheugen) van de muizen (Y-maze Test). Tevens waren er geen cognitieve verschillen tussen de normale en de AD muis binnen de controle groep. Dit correleerde echter wel met de eenduidige insuline signalering (fosforilatie van Tau en Akt in hippocampus) tussen en binnen de groepen. Als gevolg van de negatieve uitkomsten konden de specifieke doelstellingen niet worden gerealiseerd, wat de publiceerbaarheid van de data sterk doet afnemen. - Naar welk tijdschrift(en) zijn de data eerder al voor publicatie voorgelegd, maar niet geaccepteerd (indien van toepassing)? n.v.t. - (concept) Titel publicatie: van Donkelaar EL, Steinbusch LKM, Vaessen KRD, Dela Cruz J, Steinbusch HWM. Hypercortisolaemia-induced insulin dysregulation does not affect pAkt/Akt insulin signalling or cognitive performance in the APP/PS1 mouse model of Alzheimer’s disease. De negatieve data omvat het feit dat er geen verschillen in cognitieve prestatie worden gevonden tussen de gewone en de AD muis. Tevens lijkt het model voor insuline resistentie (chronische CORT behandeling) niet te interfereren met insuline signalering in de hersenen. - Naam van het peer-reviewed wetenschappelijk Open Access tijdschrift waar u het artikel wilt submitten en op welke termijn? Tijdschrift: Neurochemical International Termijn: per direct - Functie van de persoon waarvoor u deze subsidie aanvraagt: postdoc - Aangevraagde bedrag in €: 1 maand a 1.0 fte = €5003,-

Onderwerpen

Kenmerken

Projectnummer:
114024018
Looptijd: 100%
Looptijd: 100 %
2013
2017
Onderdeel van programma:
Gerelateerde subsidieronde:
Projectleider en penvoerder:
Dr. drs. E.L. van Donkelaar BSc MSc PhD
Verantwoordelijke organisatie:
Maastricht Universitair Medisch Centrum+