Mobiele menu

Hypogonadotropic hypogonadism in CHARGE syndrome: clinical characterisation and mouse studies in order to unravel the link with Kallmann syndrome

Er zijn diverse syndromen die worden veroorzaakt door genetische veranderingen in het CHD7 gen. Dat maakt een eiwit dat is betrokken bij de ruimtelijke organisatie van het erfelijk materiaal en de activatie van genen. De mutaties in CHD7 veroorzaken aangeboren afwijkingen aan ogen, oren, neus, keel en hart. Evenwichtsproblemen, doofheid en het ontbreken van reukzin en het niet tot stand komen van de puberteit, zijn vaak voorkomende verschijnselen. Er zijn patiënten opgespoord met mutaties in het CHD7 gen en in muizen is geprobeerd genetische veranderingen aan te brengen zodat ze als model kunnen dienen voor onderzoek van deze complexe syndromen bij mensen. De variatie aan symptomen die de muizen ontwikkelen blijkt groot, daardoor is het waarschijnlijk dat het effect van een CHD7 mutatie in mensen en muizen wordt beïnvloed door subtiele omgevingsvariaties tijdens de embryonale ontwikkeling.

Producten

Titel: CHD7 mutations and CHARGE syndrome: the clinical implications of an expanding phenotype
Auteur: Bergman JEH, Janssen N, Hoefsloot LH, Jongmans MCJ, Hofstra RMW, van Ravenswaaij-Arts CMA
Magazine: Journal of Medical Genetics
Titel: Study of smell and reproductive organs in a mouse model for CHARGE syndrome.
Auteur: Bergman JE, Bosman EA, van Ravenswaaij-Arts CM, Steel KP
Magazine: European Journal of Human Genetics
Titel: Parenting stress in CHARGE syndrome and the relationship with child characteristics
Auteur: Wulffaert J, Scholte EM, Dijkxhoorn YM, Bergman JEH, van Ravenswaaij-Arts CMA, van Berckelaer-Onnes IA
Magazine: Journal of developmental and physical disabilities
Titel: CHD8 interacts with CHD7, a protein which is mutated in CHARGE syndrome
Auteur: Batsukh T, Pieper L, Koszucka AM, von Velsen N, Hoyer-Fender S, Elbracht M, Bergman JE, Hoefsloot LH, Pauli S
Magazine: Human Molecular Genetics
Titel: Death in CHARGE syndrome after the neonatal period: a report of seven patients and a literature review
Auteur: Bergman JEH, Blake KD, Bakker MK, Free RH, van Ravenswaaij-Arts CMA
Magazine: Clinical Genetics
Titel: Anosmia predicts hypogonadotropic hypogonadism in CHARGE syndrome
Auteur: Bergman JEH, Bocca G, Hoefsloot LH, Meiners LC, van Ravenswaaij-Arts CMA
Magazine: Journal of Pediatrics
Titel: Landelijk onderzoek naar overlap Kallmann- en CHARGE-syndroom
Auteur: Bergman JEH, van Ravenswaaij CMA, Bocca G, Wolffenbuttel BHR
Magazine: Endocrinologie
Titel: Exon copy number alterations of the CHD7 gene are not a major cause of CHARGE and CHARGE-like syndrome
Auteur: Jorieke E.H. Bergman, Ilse de Wijs, Marjolijn C.J. Jongmans, Ronald J. Admiraal, Lies H. HOefsloot, Conny M.A. van Ravenswaaij-Arts
Magazine: European Journal of Medical Genetics
Titel: A novel cerebello-ocular syndrome with abnormal glycosylation due to abnormalities in dolichol metabolism
Auteur: Morava E, Wevers RA, Cantagrel V, Hoefsloot LH, Al-Gazali L, Schoots J, van Rooij A, Huijben K, van Ravenswaaij-Arts CM, Jongmans MC, Sykut-Cegielska J, Hoffmann GF, Bluemel P, Adamowicz M, van Reeuwijk J, Ng BG, Bergman JE, van Bokhoven H, Körner C, Babovic-Vuksanovic D, Willemsen MA, Gleeson JG, Lehle L, de Brouwer AP, Lefeber DJ
Magazine: Brain
Titel: CHD7 mutations in patients initially diagnosed with Kallmann syndrome - the clinical overlap with CHARGE syndrome
Auteur: Jongmans MCJ, van Ravenswaaij CMA, Pitteloud N, Ogata T, Sato N, Claahsen-van der Grinten HL, van der Donk K, Seminara S, Bergman JEH, Brunner HG, Crowley Jr WF, Hoefsloot LH
Magazine: Clinical Genetics
Titel: CHARGE syndrome: molecular diagnosis, clinical aspects and its overlap with Kallmann syndrome
Auteur: JEH van Kammen-Bergman
Link: http://dissertations.ub.rug.nl/

Verslagen


Eindverslag

In ons project getiteld ‘Hypogonadotroop hypogonadisme in CHARGE syndroom: klinische karakterisering en muisstudies ter ontrafeling van de link met Kallmann syndroom’ hebben we de klinische overlap tussen CHARGE en Kallmann syndroom bestudeerd.
CHARGE syndroom wordt gekenmerkt door een wisselende combinatie van aangeboren afwijkingen, waaronder Colobomen van het oog, Hartafwijkingen, Atresie van de choanen (= blokkade van de neus-keel doorgang), Retardatie van groei/ontwikkeling, Genitale hypoplasie en Oorafwijkingen/doofheid. Evenwichtsproblemen en een gespleten lip/gehemelte kunnen ook voorkomen. CHARGE syndroom komt voor bij ongeveer 1/10.000 pasgeborenen en wordt veroorzaakt door veranderingen (mutaties) in het CHD7 gen. De functie van het CHD7 eiwit is niet goed bekend, maar men denkt dat het de expressie van andere genen tijdens de vroege embryonale ontwikkeling beïnvloedt. Sinds de ontdekking van CHD7 is gebleken dat sommige CHARGE patiënten slechts milde verschijnselen vertonen. Uit recente studies is gebleken dat hypogonadotroop hypogonadisme (HH, afwezige puberteit door Gonadotrofine Releasing Hormoon, GnRH, tekort) en anosmie (afwezige reukzin door afwijkende reukhersenen) vaak worden gezien bij CHARGE syndroom.
Kallmann syndroom is de combinatie van HH en anosmie. Daarnaast kunnen gespleten lip/gehemelte, nierafwijkingen en gehoorsverlies voorkomen. Deze kenmerken kunnen ook aanwezig zijn bij CHARGE syndroom. Bij slechts 30% van de Kallmann patiënten worden mutaties gevonden in de bekende Kallmann genen (KAL1, FGFR1, PROK2 en PROKR2). In een pilot studie hebben we bij enkele Kallmann patiënten CHD7 mutaties gevonden. Het zou kunnen dat de Kallmann eigenschappen in CHARGE syndroom het gevolg zijn van de invloed van CHD7 op de expressie van de Kallmann genen.
We hebben de overlap tussen CHARGE en Kallmann syndroom op 3 manieren onderzocht; (1) we hebben de reuk en puberteitsontwikkeling bestudeerd in CHARGE patiënten, (2) we hebben het CHD7 gen geanalyseerd bij Kallmann patiënten en (3) we hebben de reuk en voortplanting onderzocht bij muizen met een CHD7 mutatie.
(1) We hebben de reuk en puberteitsontwikkeling van 27 CHARGE patiënten in kaart gebracht. HH en anosmie waren aanwezig in de meerderheid. HH en anosmie bleken altijd samen voor te komen; 9 patiënten hadden anosmie en HH, terwijl bij 4 patiënten sprake was van een normale reukzin en normale puberteit. Een reuktest kan daarom voorspellen of een CHARGE patiënt HH zal krijgen en dus niet spontaan in de puberteit zal komen. Vroege diagnostiek van anosmie bij CHARGE patiënten met een reuktest draagt eraan bij dat zij op een normale leeftijd in de puberteit kunnen worden gebracht. Dit zal leiden tot minder sociaal-emotionele problemen en een verlaagd risico op osteoporose en hart- en vaatziekten.
(2) Momenteel zijn we bezig om Kallmann patiënten te screenen op CHD7 mutaties. Tot dusverre hebben we 8 Kallmann patiënten getest en hebben we 1 CHD7 mutatie gevonden. De CHD7 positieve patiënte bleek ook andere CHARGE kenmerken te hebben (gespleten lip/gehemelte, evenwichtsproblemen en gehoorsverlies). De patiënte is door ons gecounseld en weet dat zij 50% kans heeft om haar CHD7 mutatie door te geven aan haar nageslacht, waarbij een kind ook ernstiger aangedaan kan zijn (er is sprake van een grote variatie in ernst bij CHARGE syndroom, ook binnen families).
(3) We hebben de Kallmann kenmerken bestudeerd in een muismodel voor CHARGE syndroom om meer inzicht in de pathogenese te krijgen. Chd7 kwam tijdens de embryonale ontwikkeling tot expressie in de hersendelen betrokken bij reuk en voortplanting. De mutante muizen presteerden slechter op de reuktest en een deel had afwijkende reukhersenen. Enkele mannetjes hadden te kleine zaadballen en de vrouwtjes hadden allen afwijkende baarmoeders. Er bleken minder GnRH neuronen aanwezig te zijn in de hersenen van de vrouwtjes. Ook was het voortplantingsvermogen licht verminderd in de mutante muizen. Opvallend was dat de muizen m

Onderwerpen

Kenmerken

Projectnummer:
92003460
Looptijd: 100%
Looptijd: 100 %
2007
2009
Onderdeel van programma:
Gerelateerde subsidieronde:
Projectleider en penvoerder:
Prof. dr. C.M.A. van Ravenswaaij
Verantwoordelijke organisatie:
Universitair Medisch Centrum Groningen