Identification of molecular regulatory pathways for specification and maturation of human cardiac subtypes
Projectomschrijving
In de westerse wereld zijn hart- en vaatziekten de belangrijkste doodsoorzaak en is genezing niet mogelijk. Sinds 10 jaar is het mogelijk lichaamscellen van patiënten, zoals huid- of bloedcellen, om te zetten naar zogenaamde humane pluripotente stamcellen (hPSC), waar vervolgens weer o.a. hartspiercellen van gemaakt kunnen worden. Echter het probleem is dat deze hPSC-hartspiercellen uit verschillende hartceltypes bestaan en bovendien meer vergelijkbaar zijn met foetale dan met volwassen hartspiercellen. In dit onderzoek willen we begrijpen hoe we hPSC naar de juiste hartspiercellen kunnen dirigeren en vervolgens tot volwassen hartspiercellen kunnen laten rijpen. Voor het eerst doen we een uitgebreide studie naar de genetische en moleculaire mechanismen die verantwoordelijk zijn voor de vorming van de juiste hPSC-hartspiercellen en de rijping daarvan. We verwachten dat de uitkomsten van dit onderzoek een belangrijke bijdrage gaan leveren voor het begrijpen en behandelen van hartziekten.
Verslagen
Samenvatting van de aanvraag
Samenvatting (5000 karakters)
Humane pluripotente stamcellen (hPSC) kunnen van lichaamscellen (zoals huid, bloed, urine) van patiënten gegenereerd worden en hebben de capaciteit om alle celtypen van het lichaam te maken, inclusief hartspiercellen. Deze van hPSC-afkomstige hartspiercellen (hPSC-CMs) worden in toenemende mate met succes gebruikt voor het bestuderen van hart- en vaatziekten en het testen van medicijnen. Dit is van groot belang aangezien hart- en vaatziekten de belangrijkste doodsoorzaak wereldwijd is. Bovendien is de verwachting dat met de stijgende levensverwachting, de prevalentie van hartziekte de komende jaren alleen maar zal toenemen, waardoor ook de kosten van de gezondheidszorg verder zullen blijven stijgen. De huidige in vitro en in vivo testmodellen (cellijnen en dierenmodellen) laten niet alle aspecten van hartziekte zien, wat het belang aangeeft om nieuwe alternatieve modelsystemen te ontwikkelen die gebaseerd zijn op humane cellen, zoals hPSC-CMs. In tegenstelling tot hartspiercellen die afkomstig zijn van humane hartbiopten, kunnen hPSC-CMs
geproduceerd worden in grote hoeveelheden en voor langere tijd in kweek gehouden worden, wat het gebruik voor het verrichten van gestandaardiseerde experimenten mogelijk maakt. Bovendien vertonen patiënt-specifieke hPSC-CMs vaak kenmerken die de ziekte van de patiënt betrouwbaar weergeven. Om deze redenen wordt het gebruik van deze baanbrekende hPSC technologie gezien als een veelbelovend platform voor het modelleren van ziekte en het ontdekken en testen van nieuwe medicijnen. Daarnaast wordt er ook verwacht dat hPSC-afkomstige cellen ook een belangrijke rol kunnen spelen in de regeneratieve geneeskunde.
Echter, er zijn ook tekortkomingen aan het gebruik van hPSC-afkomstige celtypen, waarvan hun relatieve immature fenotype één van de belangrijkste is. Dit kan het bestuderen van bepaalde aspecten van een ziekte beperken. In dit onderzoeksvoorstel willen we de mechanismen die verantwoordelijk zijn voor de progressie van precursor hartcellen naar volwassen hartspiercellen (maturatie) bestuderen, zodat we hPSC-CMs uiteindelijk naar een volwassen fenotype kunnen leiden. Dit zullen we doen voor hartspiercellen van de ventriculaire en atriale kamers, pacemaker cellen die het hartritme regelen en het omliggende epicardium van het hart, dat belangrijk is voor de ontwikkeling van het hart (en ook bijdraagt aan bijvoorbeeld fibrose na een myocard infarct). We hebben al aangetoond dat we precursor hartcellen en de hierboven genoemde functionele hartspiercellen kunnen identificeren en isoleren. Alhoewel we eerder hebben aangetoond dat differentiatie naar functionele celtypen volgens moleculaire mechanismen verloopt die ook belangrijk zijn voor de embryonale ontwikkeling, het is grotendeels onbekend hoe moleculaire netwerken en epigenetische mechanismen celtype-specifieke differentiatie en de overgang van delende precursor hartcellen naar niet-delende volwassen hartspiercellen reguleren. We zullen deze moleculaire netwerken van hPSC-afgeleide precursor cellen en hartspiercellen in 2D en 3D (die meer gematureerd zijn) kweekculturen bestuderen en vergelijken met humane foetale en volwassen hartcellen. We verwachten dat we nieuwe regulerende moleculaire mechanismen zullen ontdekken die verantwoordelijk zijn voor de specificatie en de maturatie van de hartcellen. Dit is cruciaal om hPSCs modellen te ontwikkelen die het fenotype en het verloop van de ziekte nog beter zullen voorspellen en voor toepassingen binnen de regeneratieve geneeskunde.