Identifying the role and mechanisms of selective vulnerability of a novel projection neuron in frontotemporal dementia and other cognitive disorders

Projectomschrijving

Spindelneuronen (ook wel Von Economo neuronen genoemd) zijn unieke zenuwcellen die alleen voorkomen in de hersenen van mensen en hogere diersoorten en verantwoordelijk voor complex gedrag. In dit project hebben we vastgesteld dat deze cellen onderdeel zijn van een grotere groep cellen die selectief verdwijnen in de hersenen van mensen met frontotemporale dementie (FTD). Dit onderzoek heeft laten zien dat deze groep cellen bijzondere eigenschappen bezitten, en stelt wetenschappers in staat deze beter te onderzoeken. Deze eigenschappen hebben de mogelijk om deze cellen specifiek te kunnen moduleren, wat gedragsveranderingen in FTD zou kunnen beperken. Verder is vastgesteld dat de verschillende erfelijke factoren tegenovergestelde effecten kunnen hebben op het functioneren van deze cel. Dit benadrukt dat FTD een gevolg is van verschillende ziektemechanismes. Dit is belangrijk voor de farmaceutische industrie zodat zij medicatie kunnen ontwikkelen, gericht op de patiënt.

Producten
Titel: Novel neuronal intranuclear inclusion disease subtype with frontotemporal dementia-like features
Auteur: Harro Seelaar, Jeroen J.M. Hoozemans, Chrissy Rijkers, Chiara Cupidi, Priya Gami-Patel, Jordy Janssen, John C. van Swieten, Annemieke J.M. Rozemuller, Anke A. Dijkstra
Titel: Clinico-pathological correlations in the Dutch population
Auteur: M. Scarioni, P. Gami-Patel, J. van Swieten, A.J.M. Rozemuller, A. Dols, J.J.M. Hoozemans,Y.A.L. Pijnenburg, A.A. Dijkstra
Titel: Clinico-pathological correlations in the Dutch population
Auteur: M. Scarioni, P. Gami-Patel, J. van Swieten, A.J.M. Rozemuller, A. Dols, J.J.M. Hoozemans,Y.A.L. Pijnenburg, A.A. Dijkstra
Titel: Selective vulnerability of a novel GABRQ-expressing population in the anterior cingulate cortex in FTD
Auteur: Priya Gami-Patel, Irene van Dijken, John C. van Swieten, Yolande A.L. Pijnenburg, Annemieke J.M. Rozemuller, Jeroen J.M. Hoozemans, Anke A. Dijkstra
Titel: The role of von Economo neurons in frontotemporal dementia
Auteur: A.A. Dijkstra, Y.A.L. Pijnenburg, A.J.M. Rozemuller, J.J.M. Hoozemans
Titel: Role of inhibition on social cognition: GABA receptor subtypes in Von Economo neurons
Auteur: A.A.?Dijkstra, Y.A.L.?Pijnenburg, A.J.M. ?Rozemuller, J.J.M.?Hoozemans, A.B. Smit
Titel: Different Cortical Neuronal Vulnerability in Dementia with and without Predominant Behavioural Symptoms
Auteur: A.A. Dijkstra, Y.A.L. Pijnenburg, A.B. Smit, A.J.M. Rozemuller, J.J.M. Hoozemans
Titel: Diagnosing frontotemporal dementia: clinico-pathological correlations in the Dutch population
Auteur: Marta Scarioni, Priya Gami-Patel, Yannick Timar, Harro Seelaar, J.C. van Swieten, Annemieke J.M. Rozemuller, Annemieke Dols, Jeroen J.M. Hoozemans, Yolande A.L. Pijnenburg, Anke A. Dijkstra
Titel: Altered lysosomal mechanisms in the anterior cingulate cortex in frontotemporal dementia
Auteur: Esther R. Kohen, Priya Gami-Patel, Marta del Campo-Milan, Charlotte E. Teunissen, Harro Seelaar, John C. van Swieten, Yolande A.L. Pijnenburg, Annemieke J.M. Rozemuller, Jeroen J.M. Hoozemans, Anke A. Dijkstra
Titel: Selective vulnerability of a novel cortical population in FTD
Auteur: A.A. Dijkstra
Titel: Von Economo neurons are part of a larger neuronal population that are selectively vulnerable in C9orf72 frontotemporal dementia
Auteur: Gami-Patel, P., Dijken, I., Swieten, J. C., Pijnenburg, Y. A. L., Rozemuller, A. J. M., Hoozemans, J. J. M., Dijkstra, A. A.
Magazine: Neuropathology and Applied Neurobiology
Verslagen

Eindverslag

Dit onderzoek richt zich op de rol van een mysterieus type neuron, de Von Economo Neuronen (VEN), in frontotemporale dementie (FTD). De selectieve kwetsbaarheid van deze neuronen in FTD kan ons veel vertellen over het ontstaan van FTD. VENs zijn functioneel gelinkt aan sociale cognitie, een aspect welke vroeg in het verloop van de gedragsvariant van FTD is aangedaan. Het doel van dit onderzoek is om meer inzicht verkrijgen in de unieke aspecten van de VENs en hun rol in FTD. In het eerste jaar van dit onderzoek hebben wij materiaal van in totaal 80 donoren verzameld bij de Nederlandse Hersenbank. We hebben de lysosomale verstoringen in de gebieden waar VENS aanwezig zijn in kaart gebracht bij de verschillende subtypes van FTD. De data wijst uit dat er in TAU en TDP ernstige verstoringen in lysosomale processen zijn.
Van een aantal donoren zonder neurologische aandoeningen hebben wij VENs verzameld door middel van een techniek waarbij VENs worden uitgesneden met behulp van een laser. Vervolgens werd er gekeken welke eiwitten in de VENs aanwezig waren. Hierbij hebben wij uit voorlopige data al een uniek profiel van 14 eiwitten geïdentificeerd. Dit unieke profiel kunnen wij verwerken in het vervolgonderzoek naar de biologische mechanismes van FTD. Voor het vervolgonderzoek hebben wij hersenmateriaal van 50 donoren met FTD klinisch en pathologisch in groepen verdeeld. Voordat we aan de analyse begonnen, hebben we de 135 patiënten hebben we in detail gekarakteriseerd, waarbij we ook tot nieuwe inzichten in verschillende symptomen in verschillende pathologische subtypes zijn gekomen. Het laatste onderdeel richt zicht op het uitsnijden van VENs met behulp van een laser in donoren met FTD en andere neurologische aandoeningen, waarbij sociale cognitie is aangedaan. Per donor hebben we 2000 neuronen uitgeschoten en die worden nu ingelezen voor hun expressieprofiel. Na validatie zal deze data gepubliceerd worden.

Samenvatting van de aanvraag
Summary of research proposal Von Economo neurons (VENs) are elongated, bipolar layer 5 projection neurons whose functions and connections are unknown. These neurons are topographically restricted to the frontoinsular and anterior cingulate cortex in humans and other highly social, encephalized mammals and exhibit selective vulnerability in the behavioural variant of frontotemporal dementia (bvFTD), autism and schizophrenia. A recent discovery by the applicant has revealed the presence of monoaminergic properties in VENs and a small population of surrounding pyramidal neurons, suggesting a unique role of these neurons in the brain, which could possibly underlie the selective vulnerability in social-emotional diseases. In this project, we aim to further elucidate the biochemical phenotype of VENs and mechanisms of selective vulnerability in human post-mortem material. We will explore the relationship of the VEN biochemical phenotype to the different pathological forms of bvFTD, and explore the presence of novel lysosomal markers which have been recently linked to bvFTD. In addition, we aim to unravel the protein expression of VENs and related neurons in healthy tissue, which provides an unbiased approach to discover VEN-function in humans. Finally, we will explore alterations in protein expression in VENs and related neurons in bvFTD, autism and schizophrenia and AD. To this end, we will use cutting edge anatomical techniques, such as laser capture microscopy and proteomics in combination with in situ hybridization and immunohistochemistry in well-characterised control and autism, schizophrenia and bvFTD patient post-mortem tissue. This research will advance clinical neuroscience by uncovering of the identity of VENs, clarifying the role and mechanism of selective vulnerability of VENs in bvFTD, and suggesting potential pharmocotherapeutic strategies for patients in whom VENs are affected.
Onderwerpen
Kenmerken
Projectnummer:
733050507
Looptijd:
2015
2019
Onderdeel van programma:
Gerelateerde subsidieronde:
Memorabel Fellowships
Projectleider en penvoerder:
Dr. A.A. Dijkstra
Verantwoordelijke organisatie:
Amsterdam UMC - locatie VUmc