Mobiele menu

ImageTDP43; Imaging heterogeneous TDP-43 neuropathologies

Projectomschrijving

Meerdere neurodegeneratieve ziekten zijn geassocieerd met abnormale stapeling van het TDP-43 eiwit in het brein, zoals frontotemporale dementie (FTD) en amyotrofische lateraal sclerose (ALS). Hoewel de kennis m.b.t. TDP-43 neuropathologische ziektebeelden snel toeneemt, kunnen we op dit moment bij een groot deel van deze patiënten niet met zekerheid voorspellen of er sprake is TDP-43 stapeling in het brein. Een manier om de aanwezigheid van het ziekmakende TDP-43 eiwit aan te tonen is middels een PET-scan

Doel

Deze Europese studie heeft als doel het door ontwikkelen en valideren van een TDP-43 tracer. Deze wordt ingezet bij post mortem weefsel met verschillende typen TDP-43 pathologieën en uiteindelijk bij patiënten met een genetische vorm van FTD, waarvan zeker is dat ze TDP-43 eiwit stapeling in hun brein hebben.

Verwachte resultaten

Deze kennis zal helpen diagnoses van TDP-43 gerelateerde ziekten sneller te kunnen stellen en ook patiënten in een vroeg stadium te kunnen selecteren voor toekomstige TDP-43 gerichte therapieën

Meer informatie

Verslagen


Samenvatting van de aanvraag

A diverse range of human neurodegenerative diseases with severe clinical phenotypes are associated with the abnormal accumulation of the transactive response DNA binding protein 43 kDa (TDP-43). TDP-43 is an RNA and DNA binding protein and is associated with a sizeable number of cellular functions, including RNA processing, RNAtransport, DNA damage repair, synaptic plasticity and organellar homeostasis. Abnormal accumulation of TDP-43 isgenerally associated with a loss of TDP-43 function. The prevalence and heterogeneity of TDP-43 neuropathologies is a new and rapidly expanding area of neurobiological research. One of the major clinical limitations in understanding and diagnosing TDP-43-related proteinopathies is the lack of suitable PET tracers for imaging TDP-43 accumulation in vivo. We propose to addressthis clinical need by: a) better characterizing the diverse forms of TDP-43 that accumulate in different diseases and b) developing potential PET ligands that discriminate between different forms of TDP-43. Our team has already developed and mastered the methodologies needed to succeed in these important goals. Crucially, we have identified small molecular weight compounds (from ACI’s MorphomerTM platform) that provide a basis from which to develop a clinical candidate to be used as a PET tracer for TDP-43-related neuropathology. These initially identified compounds will be tested for their ability to bind biochemically and structurally defined forms of TDP-43 and to identify abnormal accumulates of TDP-43 in model systems and postmortem human brain samples. The resultant data will enable exploration of the chemical scaffolds for structure activity relationships. The best of these molecules will be derivatized and characterized further to identify one or more clinical candidates to be tested in humans as a TDP-43 PET imaging agent. Our project will culminate with clinical trials to assess the ability for our new ligand to detect TDP-43 neuropathology using PET imaging in patients with familial FTD. These activities will contribute greatly to the development of a first-in-class TDP-43-targeted imaging agent, thereby addressing an unmet need to expand current methods available for the in vivo classification of neurodegenerative processes.

Kenmerken

Projectnummer:
733051125
Looptijd: 80%
Looptijd: 80 %
2021
2025
Gerelateerde subsidieronde:
Projectleider en penvoerder:
Seelaar
Verantwoordelijke organisatie:
Erasmus Medisch Centrum