Investigating putative genetic risk factors for pill-related thrombosis using a two species approach

Het belang van bloedstolling is bij verwonding evident. Bloedpropjes kunnen zich echter ook ‘spontaan’ vormen en zijn dan juist een bedreiging voor de gezondheid. Het vrouwelijk hormoon oestrogeen is op een nog onduidelijke manier verbonden aan bloedpropvorming (trombose). Pilgebruik bijvoorbeeld leidt bij sommige vrouwen tot een aanmerkelijk verhoogde kans op trombose. Waarom zij wel en andere niet, heeft de onderzoekers op het spoor gezet van erfelijke (genetische) verschillen. In een grote groepen pilgebruikende vrouwen zijn genen opgespoord en is hun bijdrage aan hemostase nader geanalyseerd. Deze humane lijn van onderzoek is geflankeerd door muizenstudies waarin de bijdrage van mogelijk relevante genen veel slagvaardiger kon worden bepaald. Het proefdierwerk versterkt zo de zoektocht in de menselijke populatie. In pilgebruikende premenopausale vrouwen is de associatie tussen genetische variatie in het afbraakmechanisme van ethinyloestradiol, SHBG en veneuze trombose bestudeerd.In totaal zijn er 74 zogenaamde haplotype bepalende SNPs gemeten in de volgende 11 kandidaatgenen COMT, CYP1A2, CYP2C9, CYP3A4, CYP3A5, SULT1A1, SULT1E1, UGT1A1, UGT1A3, UGT1A9 en UGT2B7. Draagsters van twee kopieën van zogenaamde haplotype D in het UGT2B7 gen hadden een driemaal verhoogd risico op veneuze trombose én een verhoogd SHBG spiegel. Er werd geen associatie tussen haplotype D en veneuze trombose in niet-gebruiksters van anticonceptiva gevonden. Genetische variatie in het UGT2B7 gen kan in ieder geval een deel van het risico op veneuze trombose in gecombineerde orale anticonceptiva gebruiksters verklaren.
In ons lichaam hebben oestrogenen hun effecten via een soort aan/uit-schakelaars, de oestrogeen receptoren. Deze schakelaars geven ook de effecten van oestrogenen op bloedstolling en trombose door. Middels proefdierwerk zijn een aantal genen onderzocht die weer invloed hebben op het functioneren van deze oestrogeen receptoren. Of deze genen vervolgens ook een rol hebben in de effecten van oestrogenen op bloedstolling en trombose is volstrekt onduidelijk, vandaar de studies in proefdieren. We hebben voor elk van de geselecteerde genen een zogenaamde siRNA ontwikkeld, waarmee we specifiek de werking van deze genen in de lever van muizen kunnen blokkeren. Door blokkade is het mogelijk het belang van deze genen te bestuderen. Na een vertraging in het onderzoek, is er een goede methode gevonden om het afleveren van het siRNA op de plaats van bestemming tóch voor elkaar te krijgen. Een vier-tal genen is uitgeschakeld in de lever van de muis en onderzocht is wat de bijdrage is aan de effecten van oestrogenen op de bloedstolling. De dierexperimenten lieten zien dat de genetische factor HNF4α heel belangrijk is in het reguleren van de bloedstolling, echter deze rol bleek onafhankelijk van de rol van oestrogenen. Daarentegen, de genetische factor Foxa1 bleek grote invloed te hebben op het functioneren van oestrogeen receptoren in de lever. Ondanks dit effect, lijkt Foxa1 vooralsnog geen sterke invloed te hebben op de effecten van oestrogenen op de uiteindelijke productie van bloedstollingseiwitten in de lever. Gezien het grote effect op het functioneren van oestrogeen receptoren in de lever, lijkt Foxa1 wel een geschikte kandidaat om nader onderzocht te worden in de menselijke populatie op een mogelijke bijdrage aan trombose bij pilgebruikende vrouwen.
Samenvattend het gen UGT2B7 en mogelijk ook het gen Foxa1 lijken betrokken bij hormoonwerking en de kans op veneuze trombose bij vrouwen die "de pil" slikken. Deze kennis kan ingezet worden om trombose bij vrouwen bij pilgebruik te voorkomen.