Mobiele menu

iTHER 2.0: Clinical implementation of a pediatric cancer precision medicine program, enforced with personalized models

In Nederland overlijden nog steeds circa 150 kinderen per jaar aan kanker. Dit zijn vooral kinderen bij wie de ziekte terugkomt, waarna de tumor niet meer reageert op de therapie.

Binnen het iTHER (‘individualized THERapy’) programma is bij 369 tumoren van kinderen onderzocht of een afwijking gevonden kan worden in het DNA of RNA om doelgericht te behandelen. Dit bleek bij meer dan 80% het geval. Ook werden kiembaanafwijkingen gevonden bij 16% van de patiënten, die mogelijk ook belangrijk zijn voor de behandeling of het opsporen van kanker bij familieleden.

Onderzoek en resultaten

In samenwerking met internationale onderzoekers blijken kinderen baat te kunnen hebben bij nieuwe, doelgerichte medicijnen. De afwijkingen zijn ingedeeld op hoe ‘klinisch relevant’ ze zijn, dus hoe waarschijnlijk het is dat een bijpassend doelgericht medicijn effectief is. Een derde van de kinderen met een afwijking in de tumor – 147 van de 446 – werd daadwerkelijk behandeld met een precisiemedicijn. Kinderen behandeld met het bijpassende medicijn leefden gemiddeld nog iets meer dan een half jaar zonder dat hun tumor verder groeide. Dat is ruim anderhalf keer zo lang als kinderen met zo’n afwijking voor wie een precisie-medicijn niet mogelijk bleek. Bij hen bleef de ziekte gemiddeld iets minder dan vier maanden stabiel.
In totaal werd het leven van kinderen door een passend doelgericht medicijn verlengd met gemiddeld 2,5 maanden: van 9,5 maanden tot een jaar. Dit laat zien dat het zin heeft om kinderen te behandelen op basis van de biologie van hun tumor. Dure geneesmiddelen kunnen zo doelmatiger en gerichter worden ingezet. Sinds 2022 is het moleculair onderzoek dan ook onderdeel geworden van standaarddiagnostiek in het Prinses Máxima Centrum voor alle kinderen.

Bovendien zijn 49 mini-tumoren opgekweekt uit de tumoren van de patiënten: tumor derived organoids (of tumoroids). Op die mini-tumoren zijn 200 beschikbare middelen getest. Zo wordt in kaart gebracht voor welke geneesmiddelen de tumor gevoelig blijkt te zijn. Dit was succesvol, maar kostte meer tijd en geld dan verwacht. Hierdoor kon voor de patiënt eigenlijk alleen maar teruggekeken worden. Wel zijn hierdoor heel waardevolle modellen gekweekt, die ons meer kunnen leren over de biologie van deze zeldzame tumoren. Dit onderzoek kan dan weer leiden tot betere behandeling in de toekomst.

Conclusie

Samengevat laat het iTHER programma zien dat personalised medicine een cruciale ontwikkeling in de kinderoncologie is. Kinderen kunnen baat hebben bij nieuwe, doelgerichte medicijnen gericht op
de biologie van de tumor. Toekomstige ontwikkelingen zoals het testen van medicijnen direct op de tumorcellen, het in kaart brengen van het immuunsysteem rondom de tumor en het analyseren met
nieuwe technieken van ‘liquid biopsies’ zullen bijdragen aan een betere overleving door het doelgericht gebruik van medicijnen.
 

Samenvatting bij start

In Nederland overlijden 150 kinderen per jaar aan kanker. Dit zijn vooral kinderen waar de kanker na behandeling terugkomt en dan niet meer reageert op therapie. Deze resistentie wordt veroorzaakt door veranderingen in het DNA en RNA van de tumorcellen.

Doel

In het Prinses Máxima Centrum wordt gekeken binnen het iTHER programma welke veranderingen dit zijn. Slechts de helft van de patiënten heeft dit soort afwijkingen in de tumor en komt in aanmerking voor specifieke medicijnen. Dit is niet genoeg.
Daarom zal binnen iTHER 2.0 op een andere manier naar nieuwe behandelmogelijkheden worden gezocht: tumorcellen van een patiënt groeien in het laboratorium en hierop worden 170 medicijnen getest om te kijken waarvoor de tumor gevoelig is en waarvoor niet.
Op deze manier worden de mogelijkheden onderzocht in de hoop ook kinderen met een zeer slechte prognose te genezen, met een optimale kwaliteit van leven.

Meer informatie:

Producten

Titel: Mesenchymal tumor organoid models recapitulate rhabdomyosarcoma subtypes
Auteur: Michael T. Meister, Marian J. A. Groot Koerkamp, Terezinha de Souza, Willemijn B. Breunis, Ewa Frazer-Mendelewska, Mariël Brok, Jeff DeMartino, Freek Manders, Camilla Calandrini, Hinri H. D. Kerstens, Alex Janse, M. Emmy M. Dolman, Selma Eising, Karin P. S. Langenberg, Marc van Tuil, Rutger R. G. Knops, Sheila Terwisscha van Scheltinga, Laura S. Hiemcke-Jiwa, Uta Flucke, Johannes H. M. Merks, Max M. van Noesel, Bastiaan B. J. Tops, Jayne Y. Hehir-Kwa, Patrick Kemmeren, Jan J. Molenaar, Marc van
Magazine: EMBO Molecular Medicine
Link: https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2022.01.03.474504v1
Titel: The Landscape of Pediatric Precision Oncology: Program Design, Actionable Alterations, and Clinical Trial Development.
Auteur: Langenberg KPS, Looze EJ, Molenaar JJ.
Magazine: Cancers
Titel: Organoid-based drug screening reveals neddylation as therapeutic target for malignant rhabdoid tumors
Auteur: Calandrini C, van Hooff SR, Paassen I, Ayyildiz D, Derakhshan S, Dolman MEM, Langenberg KPS, van de Ven M, de Heus C, Liv N, Kool M, de Krijger RR, Tytgat GAM, van den Heuvel-Eibrink MM, Molenaar JJ, Drost J.
Magazine: Cell Reports
Titel: Implementation of paediatric precision oncology into clinical practice: The Individualized Therapies for Children with cancer program 'iTHER'.
Auteur: Langenberg KPS, Meister MT, Bakhuizen JJ, Boer JM, van Eijkelenburg NKA, Hulleman E, Ilan U, Looze EJ, Dierselhuis MP, van der Lugt J, Breunis W, Schild LG, Ober K, van Hooff SR, Scheijde-Vermeulen MA, Hiemcke-Jiwa LS, Flucke UE, Kranendonk MEG, Wesseling P, Sonneveld E, Punt S, Boltjes A, van Dijk F, Verwiel ETP, Volckmann R, Hehir-Kwa JY, Kester LA, Koudijs MMJ, Waanders E, Holstege FCP, Vormoor HJ, Hoving EW, van Noesel MM, Pieters R, Kool M, Stumpf M, Blattner-Johnson M, Balasubramanian GP,
Magazine: European Journal of Cancer
Link: https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0959804922005172
Titel: The Pediatric Precision Oncology INFORM Registry: Clinical Outcome and Benefit for Patients with Very High-Evidence Targets
Auteur: van Tilburg CM, Pfaff E, Pajtler KW, Langenberg KPS, Fiesel P, Jones BC, Balasubramanian GP, Stark S, Johann PD, Blattner-Johnson M, Schramm K, Dikow N, Hirsch S, Sutter C, Grund K, von Stackelberg A, Kulozik AE, Lissat A, Borkhardt A, Meisel R, Reinhardt D, Klusmann JH, Fleischhack G, Tippelt S, von Schweinitz D, Schmid I, Kramm CM, von Bueren AO, Calaminus G, Vorwerk P, Graf N, Westermann F, Fischer M, Eggert A, Burkhardt B, Wößmann W, Nathrath M, Hecker-Nolting S, Frühwald MC, Schneider D
Magazine: Cancer Discovery
Titel: An organoid biobank for childhood kidney cancers that captures disease and tissue heterogeneity
Auteur: Calandrini C, Schutgens F, Oka R, Margaritis T, Candelli T, Mathijsen L, Ammerlaan C, van Ineveld RL, Derakhshan S, de Haan S, Dolman E, Lijnzaad P, Custers L, Begthel H, Kerstens HHD, Visser LL, Rookmaaker M, Verhaar M, Tytgat GAM, Kemmeren P, de Krijger RR, Al-Saadi R, Pritchard-Jones K, Kool M, Rios AC, van den Heuvel-Eibrink MM, Molenaar JJ, van Boxtel R, Holstege FCP, Clevers H, Drost J.
Magazine: Nature Communications

Verslagen


Eindverslag

In de iTHER studie hebben wij onderzocht of we specifieke afwijkingen in kindertumoren kunnen opsporen, die mogelijk behandeld kunnen worden met doelgerichte medicijnen. Dit bleek in 82% van alle tumoren van de patiënten het geval. Deze doelgerichte medicijnen kunnen alleen aangeboden worden als ze beschikbaar zijn en als de patiënt nog in een goede klinische conditie is. Dit bleek slechts voor een klein deel van de kinderen het geval. In samenwerking met meerdere Europese landen hebben wij wel kunnen aantonen dat de ziektevrije overleving verbetert in bepaalde groepen als ze behandeld worden met deze doelgerichte medicijnen. Daarnaast zijn ook kiembaan afwijkingen gevonden bij 16% van de patiënten. Deze kunnen niet alleen van belang zijn voor de behandeling, maar ook voor vroege opsporing van kanker. Vanwege dit succes, zal deze methode voortaan worden aangeboden aan alle nieuw gediagnosticeerde patiënten in het Prinses Máxima Centrum. Ook zijn tumorcellen in het laboratorium getest om gevoeligheid voor medicijnen te onderzoeken. Het gebruik van deze methode op de zogenoemde organoids heeft laten zien dat tumoren verschillend reageren op medicijnen. Dit zou in de toekomst kunnen helpen om de juiste behandeling voor de patiënt te kiezen. Dit hopen we in een vervolg studie verder te onderzoeken.

In Nederland overlijden 150 kinderen per jaar aan kanker. Dit zijn vooral kinderen waar de kanker na behandeling terugkomt en dan niet meer reageert op therapie. Deze resistentie wordt veroorzaakt door veranderingen in het DNA en RNA van de tumorcellen. In het Prinses Máxima Centrum kijken wij binnen het iTHER programma welke veranderingen dit zijn. Slechts de helft van de patiënten heeft dit soort afwijkingen in de tumor en komt in aanmerking voor specifieke medicijnen. Dit is niet genoeg. Daarom zoeken wij in iTHER 2.0 op een andere manier naar nieuwe behandelmogelijkheden: we laten tumorcellen van een patiënt groeien in het laboratorium en testen hierop 170 medicijnen om te kijken waarvoor de tumor gevoelig is en waarvoor niet. Op deze manier hopen we ook kinderen met zeer slechte prognose te genezen, met optimale kwaliteit van leven.

Kenmerken

Projectnummer:
848101004
Looptijd: 100%
Looptijd: 100 %
2018
2023
Onderdeel van programma:
Gerelateerde subsidieronde:
Projectleider en penvoerder:
Prof. dr. J.J. Molenaar
Verantwoordelijke organisatie:
Prinses Maxima Center for pediatric oncology