Mediastinal staging of non small cell lung cancer by endobronchial and endoscopic ultrasonography with or without additional surgical mediastinoscopy (MEDIASTrial)

Doel Patiënten met niet-kleincellig longcarcinoom (NSCLC) en een verhoogd risico op mediastinale lymfkliermetastasen (N2-3) dienen mediastinoscopie te ondergaan teneinde lymfkliermetastasen naar het mediastinum uit te sluiten, ondanks negatieve endobronchiale en/of endo-echoscopische uitslag (EBUS/EUS). Het is niet bekend of mediastinoscopie achterwege kan worden gelaten zonder belangrijke uitkomsten te compromitteren. Hypothese Achterwege laten van mediastinoscopie verhoogt de kosten-effectiviteit en kosten-utiliteit van NSCLC stadiëring, ondanks een wat lagere detectie van lymfkliermetastasen. Studie opzet: Gerandomiseerde trial die mediastinale stadiëringsstrategieën mét en zónder mediastinoscopie vergelijkt. Studiepopulatie Patiënten met (verdenking op) NSCLC zonder afstandsmetastasen maar mét verdenking op lymfkliermetastasen tijdens PET of CT scan; of een niet PET-avide of centraal gelegen tumor. Eerdere EBUS/EUS heeft negatieve cytologie opgeleverd. Exclusiecriteria: a) verdenking op ‘bulky’ mediastinale lymfkliermetastasen; b) hoge verdenking op een enkele N2-3 lymfkliermetastase op basis van specifieke PET en EBUS/EUS kenmerken. Interventie Directe anatomische resectie van de longtumor en mediastinale lymfklierdissectie. Gebruikelijke zorg Patiënten ondergaan eerst mediastinoscopie. Alleen patiënten zonder lymfkliermetastasen ondergaan hierna een anatomische resectie en lymfklierdissectie. Uitkomstmaten Primair: Onverwachte N2 ziekte na operatie. Secundair: a) gebruik van gezondheidszorg en kosten; b) gecombineerde uitkomst van majeure morbiditeit en 30-dagen mortaliteit; c) algehele en ziektevrije overleving; d) ziektespecifieke en algemene kwaliteit van leven; e) patiëntgerapporteerde voorkeuren Sample size Met een onverwacht N2 percentage van 6.3% in de controlegroep versus 6.8% in de interventiegroep, en een gekozen bovengrens van 14.3% om niet inferieur te zijn, zijn er 171 patiënten per groep nodig (bètafout van 20% en alfafout van 2.5%). Kosteneffectiviteit evaluatie Kosteneffectiviteits- en kostenutiliteitsanalyse van mediastinale stadiëring mét versus zónder mediastinoscopie, met kosten per patiënt zonder onverwachte N2 ziekte en kosten per ‘quality adjusted life year’ als primaire uitkomstmaten. Tevens wordt een budget impact analyse verricht vanuit het perspectief van de overheid, zorgaanbieder en verzekeraar. Tijdspad 3 maanden voorbereiding, 30 mnd inclusie, 24 mnd follow-up en 3 mnd analyse. SUMMARY Research question Non-small cell lung cancer (NSCLC) patients with increased risk of mediastinal lymph node metastases (N2-3) should undergo mediastinoscopy to rule out mediastinal nodal spread, despite negative endobronchial and/or endoscopic ultrasound (EBUS/EUS). It is unknown whether additional mediastinoscopy can be omitted without compromising important outcomes. Hypothesis Omitting mediastinoscopy improves cost-effectiveness and cost-utility of NSCLC staging, despite a slightly lower metastatic nodal detection rate. Study design Randomized trial comparing mediastinal staging strategies with and without mediastinoscopy. Study population Patients with (suspected) NSCLC without distant metastases and suspected metastatic nodal spread on PET or CT scan; or a non PET-avid or centrally located tumour. Previous EBUS/EUS has shown negative biopsy results. Not eligible are patients with: a) highly suspected bulky mediastinal nodal disease; b) high suspicion of single level N2-3 metastasis defined by specific PET and EBUS/EUS characteristics. Intervention group Patients will directly undergo anatomic resection of the primary lung tumour including surgical mediastinal lymph node dissection. Usual care Mediastinoscopy will be performed first. Patients without metastatic nodal spread will undergo anatomic resection of the primary tumour and mediastinal lymph node dissection. Outcome measures Primary: unforeseen N2 rate. Secondary: a) health care utilization and costs; b) composite outcome of major morbidity plus 30-day mortality; c) overall and disease-free survival; d) disease-specific and generic quality of life; e) patient preferences. Sample size With an unforeseen N2 rate of 6.3% in the control group vs. 6.8% in the intervention group and an upper limit for non-inferiority of 14.3%, 171 patients per group are needed (beta-error 0.2; alpha-error 0.025). Economic evaluation A cost-effectiveness and cost-utility analysis of diagnostic strategies with or without additional mediastinoscopy will be performed from a societal perspective with respectively the costs per patient without unforeseen N2 disease and the cost per quality adjusted life year as primary outcome measures. In addition, a budget impact analysis will be performed from governmental, provider and insurer perspectives. Time schedule 3 months preparation, 30 months inclusion, 24 months follow-up and 3 months analysis.