The Might of MicroRNA in Muscle Mitochondrial Metabolism
Projectomschrijving
Mitochondria, de energiecentrales van de cellen in het menselijk lichaam werken slechter in de spieren van mensen met
diabetes type 2. Als je deze mitochondriën beter laat werken, verbetert ook de suikeropname van de spier. Dat kan door
regelmatig te bewegen. Helaas is dat niet voor iedereen even makkelijk te doen.
Invloed op spiercellen
In dit project hebben we gekeken of microRNA's, microscopisch kleine onderdeeltjes van het lichaam, invloed kunnen hebben
op de mitochondria van de spiercellen. Daarvoor hebben we meer dan 700 microRNAs individueel geblokkeerd in gekweekte spiercellen. Vervolgens werd bekeken of het functioneren van de mitochondria in deze cellen veranderde. Op deze manier hebben we 19 interessante microRNAs geïdentificeerd. Vervolgens hebben we gekeken hoeveel deze 19 microRNAs voorkomen in spierweefsel van mensen. Daarbij
bleek de hoeveelheid van 4 microRNAs nauw verband te houden met het functioneren van de mitochondria in de spieren van
deze proefpersonen. Daarnaast onderzochten we spierbiopten van mensen met en zonder diabetes type 2 om te kijken of bepaalde microRNAs meer of minder voorkwamen bij diabetes type 2. Daarbij bleken 2 specifieke microRNAs meer voor te komen in spieren van
patiënten met diabetes type 2.In de laatste fase van het project werd de hoeveelheid van 2 geïdentificeerde microRNAs gemanipuleerd in de spieren van muizen. Hierdoor bleek de capaciteit van deze spieren om suiker op te nemen ook te veranderen. Vervolgonderzoek is nodig
om te kijken of dit ook bij mensen kan werken.
Producten
Titel: MicroRNA-382 silencing induces a mitonuclear protein imbalance and activates the mitochondrial unfolded protein response in muscle cells
Auteur: Dahlmans, Dennis, Houzelle, Alexandre, Andreux, Pénélope, Wang, Xu, Jörgensen, Johanna A., Moullan, Norman, Daemen, Sabine, Kersten, Sander, Auwerx, Johan, Hoeks, Joris
Magazine: Journal of Cellular Physiology
Auteur: Dahlmans, Dennis, Houzelle, Alexandre, Andreux, Pénélope, Wang, Xu, Jörgensen, Johanna A., Moullan, Norman, Daemen, Sabine, Kersten, Sander, Auwerx, Johan, Hoeks, Joris
Magazine: Journal of Cellular Physiology
Titel: A genistein-enriched diet neither improves skeletal muscle oxidative capacity nor prevents the transition towards advanced insulin resistance in ZDF rats
Auteur: van Bree, Bianca W. J., Lenaers, Ellen, Nabben, Miranda, Briedé, Jacco J., Jörgensen, Johanna A., Schaart, Gert, Schrauwen, Patrick, Hoeks, Joris, Hesselink, Matthijs K. C.
Magazine: Scientific Reports
Auteur: van Bree, Bianca W. J., Lenaers, Ellen, Nabben, Miranda, Briedé, Jacco J., Jörgensen, Johanna A., Schaart, Gert, Schrauwen, Patrick, Hoeks, Joris, Hesselink, Matthijs K. C.
Magazine: Scientific Reports
Titel: An unbiased silencing screen in muscle cells identifies miR-320a, miR-150, miR-196b, and miR-34c as regulators of skeletal muscle mitochondrial metabolism
Auteur: Dahlmans, Dennis, Houzelle, Alexandre, Andreux, Pénélope, Jörgensen, Johanna A., Wang, Xu, de Windt, Leon J., Schrauwen, Patrick, Auwerx, Johan, Hoeks, Joris
Magazine: Molecular metabolism
Auteur: Dahlmans, Dennis, Houzelle, Alexandre, Andreux, Pénélope, Jörgensen, Johanna A., Wang, Xu, de Windt, Leon J., Schrauwen, Patrick, Auwerx, Johan, Hoeks, Joris
Magazine: Molecular metabolism
Titel: ANT1-mediated fatty acid-induced uncoupling as a target for improving myocellular insulin sensitivity
Auteur: Sparks, Lauren M., Gemmink, Anne, Phielix, Esther, Bosma, Madeleen, Schaart, Gert, Moonen-Kornips, Esther, Jörgensen, Johanna A., Nascimento, Emmani B. M., Hesselink, Matthijs K. C., Schrauwen, Patrick, Hoeks, Joris
Magazine: Diabetologia
Auteur: Sparks, Lauren M., Gemmink, Anne, Phielix, Esther, Bosma, Madeleen, Schaart, Gert, Moonen-Kornips, Esther, Jörgensen, Johanna A., Nascimento, Emmani B. M., Hesselink, Matthijs K. C., Schrauwen, Patrick, Hoeks, Joris
Magazine: Diabetologia
Titel: Circadian misalignment induces fatty acid metabolism gene profiles and compromises insulin sensitivity in human skeletal muscle
Auteur: Wefers, Jakob, van Moorsel, Dirk, Hansen, Jan, Connell, Niels J., Havekes, Bas, Hoeks, Joris, van Marken Lichtenbelt, Wouter D., Duez, Hélène, Phielix, Esther, Kalsbeek, Andries, Boekschoten, Mark V., Hooiveld, Guido J., Hesselink, Matthijs K. C., Kersten, Sander, Staels, Bart, Scheer, Frank A. J. L., Schrauwen, Patrick
Magazine: Proceedings of the National Academy of Sciences
Auteur: Wefers, Jakob, van Moorsel, Dirk, Hansen, Jan, Connell, Niels J., Havekes, Bas, Hoeks, Joris, van Marken Lichtenbelt, Wouter D., Duez, Hélène, Phielix, Esther, Kalsbeek, Andries, Boekschoten, Mark V., Hooiveld, Guido J., Hesselink, Matthijs K. C., Kersten, Sander, Staels, Bart, Scheer, Frank A. J. L., Schrauwen, Patrick
Magazine: Proceedings of the National Academy of Sciences
Titel: Effect of l-arginine on energy metabolism, skeletal muscle and brown adipose tissue in South Asian and Europid prediabetic men: a randomised double-blinded crossover study
Auteur: Boon, Mariëtte R., Hanssen, Mark J. W., Brans, Boudewijn, Hülsman, Cindy J. M., Hoeks, Joris, Nahon, Kimberly J., Bakker, Charlotte, van Klinken, Jan B., Havekes, Bas, Schaart, Gert, Jazet, Ingrid M., Rensen, Patrick C. N., van Marken Lichtenbelt, Wouter D.
Magazine: Diabetologia
Auteur: Boon, Mariëtte R., Hanssen, Mark J. W., Brans, Boudewijn, Hülsman, Cindy J. M., Hoeks, Joris, Nahon, Kimberly J., Bakker, Charlotte, van Klinken, Jan B., Havekes, Bas, Schaart, Gert, Jazet, Ingrid M., Rensen, Patrick C. N., van Marken Lichtenbelt, Wouter D.
Magazine: Diabetologia
Titel: Mitochondrial dynamics, quality control and miRNA regulation in skeletal muscle: implications for obesity and related metabolic disease
Auteur: Dahlmans, D., Houzelle, A., Schrauwen, P., Hoeks, J.
Magazine: Clinical Science
Auteur: Dahlmans, D., Houzelle, A., Schrauwen, P., Hoeks, J.
Magazine: Clinical Science
Titel: Dissociation of intramyocellular lipid storage and insulin resistance in trained athletes and type 2 diabetes patients; involvement of perilipin 5?
Auteur: Gemmink, Anne, Daemen, Sabine, Brouwers, Bram, Huntjens, Peter R., Schaart, Gert, Moonen-Kornips, Esther, Jörgensen, Johanna, Hoeks, Joris, Schrauwen, Patrick, Hesselink, Matthijs K. C.
Magazine: Journal of Physiology
Auteur: Gemmink, Anne, Daemen, Sabine, Brouwers, Bram, Huntjens, Peter R., Schaart, Gert, Moonen-Kornips, Esther, Jörgensen, Johanna, Hoeks, Joris, Schrauwen, Patrick, Hesselink, Matthijs K. C.
Magazine: Journal of Physiology
Titel: Decoration of intramyocellular lipid droplets with PLIN5 modulates fasting-induced insulin resistance and lipotoxicity in humans
Auteur: Gemmink, Anne, Bosma, Madeleen, Kuijpers, Helma J. H., Hoeks, Joris, Schaart, Gert, van Zandvoort, Marc A. M. J., Schrauwen, Patrick, Hesselink, Matthijs K. C.
Magazine: Diabetologia
Auteur: Gemmink, Anne, Bosma, Madeleen, Kuijpers, Helma J. H., Hoeks, Joris, Schaart, Gert, van Zandvoort, Marc A. M. J., Schrauwen, Patrick, Hesselink, Matthijs K. C.
Magazine: Diabetologia
Titel: Demonstration of a day-night rhythm in human skeletal muscle oxidative capacity
Auteur: van Moorsel, Dirk, Hansen, Jan, Havekes, Bas, Scheer, Frank A.J.L., Jörgensen, Johanna A., Hoeks, Joris, Schrauwen-Hinderling, Vera B., Duez, Helene, Lefebvre, Philippe, Schaper, Nicolaas C., Hesselink, Matthijs K.C., Staels, Bart, Schrauwen, Patrick
Magazine: Molecular metabolism
Auteur: van Moorsel, Dirk, Hansen, Jan, Havekes, Bas, Scheer, Frank A.J.L., Jörgensen, Johanna A., Hoeks, Joris, Schrauwen-Hinderling, Vera B., Duez, Helene, Lefebvre, Philippe, Schaper, Nicolaas C., Hesselink, Matthijs K.C., Staels, Bart, Schrauwen, Patrick
Magazine: Molecular metabolism
Titel: Short-term cold acclimation improves insulin sensitivity in patients with type 2 diabetes mellitus
Auteur: Hanssen, Mark J W, Hoeks, Joris, Brans, Boudewijn, van der Lans, Anouk A J J, Schaart, Gert, van den Driessche, José J, Jörgensen, Johanna A, Boekschoten, Mark V, Hesselink, Matthijs K C, Havekes, Bas, Kersten, Sander, Mottaghy, Felix M, van Marken Lichtenbelt, Wouter D, Schrauwen, Patrick
Magazine: Nature Medicine
Auteur: Hanssen, Mark J W, Hoeks, Joris, Brans, Boudewijn, van der Lans, Anouk A J J, Schaart, Gert, van den Driessche, José J, Jörgensen, Johanna A, Boekschoten, Mark V, Hesselink, Matthijs K C, Havekes, Bas, Kersten, Sander, Mottaghy, Felix M, van Marken Lichtenbelt, Wouter D, Schrauwen, Patrick
Magazine: Nature Medicine
Titel: Cold-Induced Thermogenesis Depends on ATGL-Mediated Lipolysis in Cardiac Muscle, but Not Brown Adipose Tissue
Auteur: Schreiber, Renate, Diwoky, Clemens, Schoiswohl, Gabriele, Feiler, Ursula, Wongsiriroj, Nuttaporn, Abdellatif, Mahmoud, Kolb, Dagmar, Hoeks, Joris, Kershaw, Erin E., Sedej, Simon, Schrauwen, Patrick, Haemmerle, Guenter, Zechner, Rudolf
Magazine: Cell Metabolism
Auteur: Schreiber, Renate, Diwoky, Clemens, Schoiswohl, Gabriele, Feiler, Ursula, Wongsiriroj, Nuttaporn, Abdellatif, Mahmoud, Kolb, Dagmar, Hoeks, Joris, Kershaw, Erin E., Sedej, Simon, Schrauwen, Patrick, Haemmerle, Guenter, Zechner, Rudolf
Magazine: Cell Metabolism
Titel: Cold-Induced Thermogenesis Depends on ATGL-Mediated Lipolysis in Cardiac Muscle, but Not Brown Adipose Tissue
Auteur: Schreiber, Renate, Diwoky, Clemens, Schoiswohl, Gabriele, Feiler, Ursula, Wongsiriroj, Nuttaporn, Abdellatif, Mahmoud, Kolb, Dagmar, Hoeks, Joris, Kershaw, Erin E., Sedej, Simon, Schrauwen, Patrick, Haemmerle, Guenter, Zechner, Rudolf
Magazine: Cell Metabolism
Auteur: Schreiber, Renate, Diwoky, Clemens, Schoiswohl, Gabriele, Feiler, Ursula, Wongsiriroj, Nuttaporn, Abdellatif, Mahmoud, Kolb, Dagmar, Hoeks, Joris, Kershaw, Erin E., Sedej, Simon, Schrauwen, Patrick, Haemmerle, Guenter, Zechner, Rudolf
Magazine: Cell Metabolism
Titel: Short-term Cold Acclimation Recruits Brown Adipose Tissue in Obese Humans
Auteur: Hanssen, Mark J.W., van der Lans, Anouk A.J.J., Brans, Boudewijn, Hoeks, Joris, Jardon, Kelly M.C., Schaart, Gert, Mottaghy, Felix M., Schrauwen, Patrick, van Marken Lichtenbelt, Wouter D.
Magazine: Diabetes
Auteur: Hanssen, Mark J.W., van der Lans, Anouk A.J.J., Brans, Boudewijn, Hoeks, Joris, Jardon, Kelly M.C., Schaart, Gert, Mottaghy, Felix M., Schrauwen, Patrick, van Marken Lichtenbelt, Wouter D.
Magazine: Diabetes
Titel: Evaluation of Muscle microRNA Expression in Relation to Human Peripheral Insulin Sensitivity: A Cross-Sectional Study in Metabolically Distinct Subject Groups
Auteur: Dahlmans, Dennis, Houzelle, Alexandre, Jörgensen, Johanna A., Phielix, Esther, Lindeboom, Lucas, Hesselink, Matthijs K. C., Schrauwen, Patrick, Hoeks, Joris
Magazine: Frontiers in Physiology
Auteur: Dahlmans, Dennis, Houzelle, Alexandre, Jörgensen, Johanna A., Phielix, Esther, Lindeboom, Lucas, Hesselink, Matthijs K. C., Schrauwen, Patrick, Hoeks, Joris
Magazine: Frontiers in Physiology
Titel: Identifying miRNAs involved in the regulation of skeletal muscle mitochondrial metabolism and insulin sensitivity
Auteur: Dennis Dahlmans
Auteur: Dennis Dahlmans
Titel: Day-night rhythmicity in muscle metabolism and metabolic health
Auteur: Jakob Wefers
Auteur: Jakob Wefers
Titel: Skeletal muscle mitochondrial metabolism and insulin sensitivity
Auteur: Alexandre Houzelle
Auteur: Alexandre Houzelle
Verslagen
Samenvatting van de aanvraag
A diminished mitochondrial oxidative capacity in skeletal muscle tissue has frequently been reported in human type 2 diabetes mellitus (T2DM) and insulin resistance. Moreover, interventions improving muscle oxidative capacity, such as exercise training and caloric restriction, are among the most potent strategies to revert the insulin resistant state. However, a sustained increase in physical activity or restriction of caloric intake is not easily achieved in a generally obese population and additional strategies are needed to improve mitochondrial oxidative capacity.
In this context, we recently published the involvement of specific microRNAs - post-transcriptional regulators of gene expression - in the regulation of mitochondrial capacity in cardiac tissue. If and how microRNAs also affect mitochondrial metabolism in skeletal muscle has however not been studied so far. To explore this concept, I recently finalized a pilot study in which I performed a high-throughput silencing screen on the near-complete genome content of mammalian microRNAs in muscle cells and detected ~60 microRNAs that are putatively involved in the regulation of skeletal muscle mitochondrial capacity.
Here, I hypothesize that silencing of specific microRNAs can positively impact skeletal muscle mitochondrial oxidative capacity and, ultimately, insulin sensitivity.
Thus, I intend to target top candidate microRNAs both in vitro (C2C12 myotubes) and in vivo (in microRNA knockout mice) and assess the functional effects on mitochondrial capacity and insulin sensitivity. To translate these findings to the human situation, the effect of silencing these microRNAs on mitochondrial capacity/insulin sensitivity will also be tested in human primary myotubes, derived from both T2DM patients and BMI- and age-matched controls. I anticipate that this project will reveal novel microRNAs that are involved in the regulation of skeletal muscle mitochondrial oxidative capacity and may uncover novel drug targets to improve metabolic health.