Modelling the Gene Regulatory Network underlying Lineage Commitment in Human Mesenchymal Stem Cells: Identification of Drug Targets for the Anabolic Treatment of Degenerative Disorders

Het LINCONET project is een samenwerking tussen twee celbiologische/ biomedische groepen (Van Zoelen, Radboud Universiteit Nijmegen; en Kinne, Universiteit Jena) en twee bioinformatica groepen (Falciani, Universiteit Birmingham; en Guthke, Universiteit Jena). Gezamenlijk werken deze vier groepen aan het ontwikkelen van een systeem-biologisch netwerk om regulerende genen te identificeren die betrokken zijn bij het proces van weefselregeneratie bij verschillende vormen van arthritis. Daartoe werken deze groepen aan het ontrafelen van een genetisch netwerk dat ten grondslag ligt aan de cel-lineage specifieke differentiatie van humane mesenchymale stamcellen (hMSCs) die de bron vormen van kraakbeen in ons lichaam. Daarnaast wordt onderzocht welke genes aberrant tot expressie komen in bot- en kraakbeen vormende cellen van patiënten. De integratie van beide werkwijzen is essentieel om hypotheses te toetsen omtrent de rol van specifieke genen bij ziekteprocessen en bij het herstel van bot en kraakbeen in genoemde patiënten. Daartoe zullen zij in geïntegreerde cycli computermodellen ontwikkelen en experimenteel toetsen op zowel cellulair als organismaal niveau. Het project is onderverdeeld in vier work packages (WP1-4), met als doelstellingen voor het rapportagejaar 2010:
WP1: Het ontwikkelen van een nieuw systeem-biologisch netwerk, dat een overkoepeling vormt tussen biologische mechanismen van genregulatie en wiskundige formules voor netwerk-analyse.
WP2: Het ontrafelen van genetische netwerken die het mechanisme beschrijven waarmee hMSCs op een lineage-specifieke wijze in vitro kunnen differentiëren naar bot-, kraakbeen- en vetcellen.
WP3: Het ontrafelen van een genetisch netwerk dat de ontstekingsreactie beschrijft in synoviale fibroblasten verkregen van patiënten met arthritis.
WP4: Het identificeren van sleutelgenen vanuit de verkregen netwerken, waarvan de rol bij differentiatie en ziekten functioneel gekarakteriseerd kan worden.

Er is in 2010 goede vooruitgang geboekt zij alle vier work packages, vooral ook omdat de experimentele gegevens waaruit de genetische netwerken worden opgebouwd al bij aanvang van het project aanwezig waren. Allereerst is vanuit onze studies een unieke set van genexpressie-data beschikbaar vanuit tijdsafhankelijke micro-array analyses gedurende osteogene en chondrogene differentiatie van hMSCs verkregen uit beenmerg. Op de tweede plaats zijn genexpressie gegevens beschikbaar vanuit micro-array analyses van synoviale membranen van patiënten met rheumatoide arthritis (RA) en osteo-arthritis (OA). Tevens zijn genexpressie-gegevens beschikbaar van deze membranen na behandeling met ontstekingsinducerende cytokines, zoals tumor necrosis factor-alpha (TNFa) en transforming growh factor-beta (TGFb), van zowel patiënten als controle personen.