Molecular mechanisms underlying williams syndrome.
Het Williams Syndroom is een ontwikkelingsstoornis, die leidt tot mentale achterstand. Deze is bij muizen te simuleren door de genen CLIP-115 en CLIP-170 uit te schakelen. Die zijn verantwoordelijk voor de aanmaak van eiwitten die binden aan microtubili. Microtubili zijn betrokken bij de beweging en uitgroei van cellen, zoals zenuwcellen. Deze twee genen blijken elkaars functie in cellen te kunnen overnemen. De muizen die deze beide CLIP-genen ontberen vertonen een aantal neurodegeneratieve aandoeningen. Ze hebben een abonormale lichaamshouding en een verkeerde reflex van de achterpoot. Er zijn in deze muizen geen coördinatieproblemen te vinden, maar ze hebben wel vaak een waterhoofd. Bovendien zitten niet alle neuronen in de hersenen op de goede plaats. De conclusie is dat CLIP-115 en CLIP-170 betrokken zijn bij de migratie van hersencellen en dat een milde vorm hiervan een van de moleculaire oorzaken is van Williams Syndroom.
Producten
Magazine: Nature Genetics
Magazine: Neuron
Magazine: Science
Auteur: Watanabe, T., Noritake, J., Kakeno, M., Matsui, T., Harada, T., Wang, S., Itoh, N., Sato, K., Matsuzawa, K., Iwamatsu, A., Galjart, N., and Kaibuchi, K.
Magazine: Journal of Cell Science
Magazine: Journal of Neuroscience
Verslagen
Eindverslag
Williams Syndrome (WS) is een ontwikkelingsstoornis, die veroorzaakt wordt door de hemizygote deletie van 1.6 Mb op chromosoom 7q11.23. Dit gebied omvat het Clip2 gen, dat codeert voor het microtubuli (MT) bindende eiwit CLIP-115. Wij hebben zogenaamde “knockout” muizen gemaakt, waarin geen CLIP-115 meer tot expressie komt. We konden laten zien dat deze muizen stoornissen hadden die lijken op die van WS patienten (Hoogenraad, et al (2002) Nat Genet. 32:116-127). Omdat het Clip2 gen is aangedaan in WS zijn wij op zoek gegaan naar wat dat eiwit doet in zenuwcellen, dit om achter mogelijke moleculaire mechanismen te komen, die aangedaan zijn in WS patienten. CLIP-115 blijkt een eiwit te zijn dat bindt aan de eindjes van groeiende MT. Eiwitten die dit doen worden +TIPs genoemd. CLIP-115 lijkt heel erg op CLIP-170 en wij konden aantonen dat deze eiwitten een overeenkomstige functie hebben als zogenaamde “MT rescue” factoren. In CLIP dubbel knockout (DKO) cellen zien we abnormale spreiding van cellen en aggregaten van eiwitten die belangrijk zijn voor transport over MT (Miedema et al, manuscript 1 in preparation).
Aangezien +TIP functie geconserveerd is in neuronen (Stepanova, et al (2003) J Neurosci. 23:2655-2664), bedachten wij dat CLIP-170 en CLIP-115 ook elkaars functie in deze cellen kunnen overnemen. Zowel dynactine aggregaten als een verzwakt MT cytoskelet worden gevonden in een aantal neurodegeneratieve aandoeningen en wij hebben daarom het zenuwstelsel van muizen onderzocht, die noch CLIP-115 noch CLIP-170 konden maken (DKO muizen; Miedema et al, manuscript 2 in preparation). CLIP DKO muizen hebben een abnormale lichaamshouding en een verkeerde achterpoot reflex. Tot onze verrassing vonden we geen verslechtering van beweging en coordinatie in deze muizen maar juist een verbetering. Nog verrassender was de vondst dat deze muizen vaak een waterhoofd ontwikkelen en dat m.n. cerebellaire neuronen op verkeerde plekken in de hersenen te zien zijn. Dit duidt zeer sterk op neuronale migratie defecten in de CLIP DKO muizen. We stellen voor dat CLIP-115 and -170 betrokken zijn bij neuronale migratie en dat een milde vorm hiervan een van de moleculaire oorzaken is van WS.