Multipele endocriene neoplasie type 1 (MEN-1): De rol van interacties tussen menin en NF-kappaB bij het ontstaan van met MEN-1 samenhangende tumoren.

Samenvatting:

Het multipele endocriene neoplasie syndoom type 1 (MEN 1) is een zeldzaam erfelijk ziektebeeld dat wordt gekenmerkt door aanleg van tumoren in de bijschildkliertjes, de pancreaseilandjes, de hypofyse en de bijnieren. Er kunnen ook tumoren in neuro-endocriene cellen van de thymus, longen en maag ontstaan. Bovendien kunnen zich tumoren in niet-endocriene cellen zoals van de huid-, spier- en vetcellen ontwikkelen. In 1997 is door koppelingsonderzoek bij MEN 1-families het verantwoordelijke MEN1-gen ontdekt. Het blijkt een tumor-suppressor-gen te zijn en het gen-product werd ‘menine’ genoemd. Momenteel kunnen naaste familieleden van MEN1-patiënten door middel van DNA-onderzoek op dragerschap worden onderzocht. Hierdoor is vroegtijdige behandeling mogelijk en is de levensverwachting en kwaliteit van leven bij MEN 1-patiënten sterk verbeterd.
Identificatie van het MEN 1-gen en het menine waarvoor het codeert, heeft inzicht verschaft in de normale functie van dit eiwit in de cel. Menine blijkt in de kern van cellen een dubbelfunctie te hebben. Enerzijds verandert het menine de structuur van de histon-eiwitten. Dit zijn de eiwitcomplexen waaromheen de DNA-keten is gewonden. Menine kan door chromatine-modificatie de transcriptie van DNA reguleren. Anderzijds beïnvloedt het menine kernreceptoren, waardoor een specifieke functie in de cel kan worden geactiveerd of geremd. Op deze wijze kan menine de deling (proliferatie) of afsterven (apoptose) van cellen regelen en het DNA bij beschadiging herstellen en zo de stabiliteit van de cel in stand houden. Bovendien stuurt het menine een aantal hormoonreceptoren in de kern van de cel aan. De functie van het menine is afhankelijk van het type van de cel waarin het menine tot uiting komt. Bij MEN1-patiënten is er een afwijking in het MEN1 gen en is de functie van het menine verstoord.
Het onderzoek binnen dit project betrof de functie van het normale menine en de veranderingen, die in verschillende typen cellen optreden wanneer het menine-coderende gen wordt geïnactiveerd.
Het blijkt dat in bijschildkliertumoren van MEN1-patiënten de target-genen van de vitamine D-receptor lager tot expressie komen dan in normaal bijschildklierweefsel. Dit is (mogelijk) de oorzaak van het ontstaan van deling van cellen van de bijschildklieren waardoor hyperplasie en tumoren ontstaan. In sommige vetcellen komen de doelgenen van PPAR-gamma niet tot expressie, waardoor vetgezwellen ofwel lipomen zich kunnen ontwikkelen.
Bij MEN1-patiënten draagt verstoring van een histon-modificatie en de werking van hormoonreceptoren waarschijnlijk bij aan het ontstaan van ook allerlei andere vormen van tumoren. De kennis over het mechanisme van celdeling zal in de toekomst aangrijpingspunten voor nieuwe doelgerichte therapie bij deze patiënten kunnen opleveren