Negative reinforcement in cocaine dependence: the integration of CRF and 5-HT stress and emotional systems
Personen met een cocaïne verslaving vertonen verhoogde negatieve emotionaliteit, die wordt verondersteld de voortzetting van drugsgebruik en dwangmatigheid in drugsverslaving te bevorderen. Belangrijk is dat de korte (s) allelische variant van het signaalstof serotonine bij mensen wordt geassocieerd met negatieve emotionaliteit, en waarschijnlijk de mate van cocaïneverslaving beïnvloed. Omdat serotonine sterk reageert op het CRF stresssysteem in het bemiddelen emotionele gedragsreacties, veronderstellen wij dat de geërfde serotonine down-regulatie, cocaïne geïnduceerde neuroadaptaties in het CRF stresssysteem activeert. Hierdoor vergroot het remmende effect op cocaïne afhankelijkheid. Het is ons doel om deze hypothese te testen met behulp van de unieke serotonine transporter knockout rat model.
Doel
Inzicht in de ontstaanswijze van een groot gedeelte van de motivatie tot het blijven gebruiken bij cocaïneafhankelijkheid. Er wordt een verdeling in subgroepen gemaakt, gecategoriseerd op basis van individuele verschillen en ernst. Vervolgens wordt dit gekoppeld aan succesvolle therapieën, gebaseerd op genetische profielen.
Producten
Auteur: Homberg JR, Contet C
Magazine: Journal of Neuroscience
Verslagen
Eindverslag
Achtergrond: mensen die verslaafd zijn aan cocaïne vertonen een verhoogde negatieve emotionele respons in stressvolle situaties. Deze emotionele staat draagt bij aan de inname van cocaïne en compulsief gedrag. Het werk van Dr. George Koob heeft aangetoond dat corticotrophin releasing factor (CRF) in de extended amygdala hierbij een centrale rol speelt. Dit CRF systeem werkt sterk samen met het serotonerge systeem in de regulatie van de emotionele reactie op stress. Omdat een veelvoorkomend serotonine transporter (5-HTT) polymorfisme bij mensen gepaard gaat met een verhoogd risico op cocaïne verslaving en een negatieve emotionele staat, en omdat de serotonine transporter knockout ratten van Dr. Judith Homberg (welke model staan voor dit polymorfisme) een verhoogde cocaïne zelftoediening en angst-gerelateerd gedrag vertonen, hebben wij de geïntegreerde hypothese gesteld dat overerfbare vermindering in de expressie van de serotonine transporter leidt tot cocaïne-geinduceerde neuroadaptaties in het CRF stress systeem van de amygdala, en daarmee de negatieve emotionele staat van het individu verhoogd. Methode en resultaten: onze aanpak is tweevoudig: in het lab van Dr. Homberg (Nijmegen, Nederland) hebben we serotonine transporter knockout ratten getest die gedurende 1 en 6 uur per dag toegang hadden tot cocaïne. Deze knockout ratten lieten een tweemaal verhoogde cocaïne zelftoediening zien onder beide condities en vertoonden bovendien meer angst op de elevated plus maze 24 uur na onthouding van cocaïne. Ook naïeve knockout ratten vertoonden meer angst op de elevated plus maze. In het lab van George Koob (San Diego, VS) hebben we de expressie van de serotonine transporter verlaagd m.b.v. short hairpin RNA virale vectoren die werden geïnjecteerd in de dorsale raphe van volwassen wild-type ratten. Het gebruik van deze twee verschillende technieken maakt het mogelijk om eventuele afwijkingen in de ontwikkeling van de hersenen van ratten die geboren zijn zonder serotonine transporter te bestuderen. De serotonine transporter knockdown ratten vertoonden meer cocaïne zelftoediening als ze 6 uur per dag (maar niet als ze 1 uur per dag) toegang hadden tot cocaïne. Bovendien hebben we gevonden dat deze knockdown ratten meer angst vertonen op de elevated plus maze, zowel 24 uur na onthouding als onder naïeve condities. Conclusie: onze data tonen aan dat zowel constitutieve serotonine transporter knockout als acute serotonine transporter knockdown resulteren in angst-gerelateerd gedrag en voorhoogde cocaine zelf-toediening. Onze bevindingen suggereren dat een verhoogde gevoeligheid voor verslaving het gevolg is van verhoogde serotonine concentraties in de hersenen, in plaats van de moeilijk behandelbare serotonine-gemedieerde veranderingen in de ontwikkeling van de hersenen. De rol van het CRF systeem in de amygdala van bovengenoemde ratten wordt thans onderzocht.
Achtergrond: mensen die verslaafd zijn aan cocaïne vertonen een verhoogde negatieve emotionele respons in stressvolle situaties. Deze emotionele staat draagt bij aan de inname van cocaïne en compulsief gedrag. Het werk van Dr. George Koob heeft aangetoond dat corticotrophin releasing factor (CRF) in de extended amygdala hierbij een centrale rol speelt. Dit CRF systeem werkt sterk samen met het serotonerge systeem in de regulatie van de emotionele reactie op stress. Omdat een veelvoorkomend serotonine transporter (5-HTT) polymorfisme bij mensen gepaard gaat met een verhoogd risico op cocaïne verslaving en een negatieve emotionele staat, en omdat de serotonine transporter knockout ratten van Dr. Judith Homberg (welke model staan voor dit polymorfisme) een verhoogde cocaïne zelftoediening en angst-gerelateerd gedrag vertonen, hebben wij de geïntegreerde hypothese gesteld dat overerfbare vermindering in de expressie van de serotonine transporter leidt tot cocaïne-geinduceerde neuroadaptaties in het CRF stress systeem van de amygdala, en daarmee de negatieve emotionele staat van het individu verhoogd.
Methode en resultaten: onze aanpak is tweevoudig: in het lab van Dr. Homberg (Nijmegen, Nederland) hebben we serotonine transporter knockout ratten getest die gedurende 1 uur per dag toegang hadden tot cocaïne. Deze knockout ratten lieten een tweemaal verhoogde cocaïne zelftoediening zien en vertoonden bovendien meer angst op de elevated plus maze 24 uur na onthouding van cocaïne. Ook naïeve knockout ratten vertoonden meer angst op de elevated plus maze. In het lab van George Koob (San Diego, VS) hebben we de expressie van de serotonine transporter verlaagd m.b.v. short hairpin RNA virale vectoren die werden geïnjecteerd in de dorsale raphe van volwassen wild-type ratten. Het gebruik van deze twee verschillende technieken maakt het mogelijk om eventuele afwijkingen in de ontwikkeling van de hersenen van ratten die geboren zijn zonder serotonine transporter te bestuderen. De serotonine transporter knockdown ratten vertoonden meer cocaïne zelftoediening als ze 6 uur per dag (maar niet als ze 1 uur per dag) toegang hadden tot cocaïne. Bovendien hebben we gevonden dat deze knockdown ratten meer angst vertonen op de elevated plus maze, zowel 24 uur na onthouding als onder naïeve condities.
Conclusie: onze data tonen aan dat zowel constitutieve serotonine transporter knockout als acute serotonine transporter knockdown resulteren in angst-gerelateerd gedrag. Onze bevindingen suggereren dat een verhoogde gevoeligheid voor verslaving het gevolg is van verhoogde serotonine concentraties in de hersenen, in plaats van de moeilijk behandelbare serotonine-gemedieerde veranderingen in de ontwikkeling van de hersenen. De rol van het CRF systeem in de amygdala van bovengenoemde ratten wordt thans onderzocht.