New therapy for Epstein-Barr virus driven tumours by targeting the virus itself

In deze studie hebben wij een nieuwe combinatie van "gangbare" medicijnen getest in cellijnen, een muis model en een kleine klinische trial, gericht op het behandelen van Epstein-Barr virus (EBV) gedreven nasopharynx carcinomen (NPC). NPC is in Nederland vrij zeldzaam, maar een van de meest prevalente en aggressieve kankervormen in ZO-Azië, Indonesië, Noord-Afrika en onder migranten uit die streken. De "CytoLytische Virus Activatie” (CLVA) medicatie, bestaande uit Gemcitabine (GCb; een anti-kankermiddel) , Valproïnezuur (VPA; een anti-epilepticum, dat werking van GCb versterkt) en valganciclovir (vGCV: een anti-viraal middel) , heeft als doel het immunologisch onzichtbare "latent" aanwezige EBV in NPC tumor cellen te reactiveren, dus zichtbaar te maken voor het immuunsysteem en tevens de tumorcellen vatbaar te maken voor antivirale therapie. Als resultante van CLVA-therapie zouden EBV-bevattende NPC tumoren specifiek geremd en opgeruimd moeten worden, meetbaar middels klinische en EBV-gerelateerde marker testen. In diverse "latente" EBV+ cel modellen hebben wij het concept van virus-reactivatie duidelijk kunnen aantonen, middels expressie van virale lytische-fase eiwitten en toegenomen celdood. In het NPC muismodel was 1 CLVA behandeling voldoende om een snel groeiende NPC tumor te onderdrukken tot vrijwel ondetecteerbaar nivo. Virus activatie werd op RNA en eiwit nivo aangetoond. Middels "geïnduceerde" virale enzymen konden de reagerende tumorcellen “in vivo” zichtbaar gemaakt worden met 124I-FIAU in een PET-scan; een optie voor toekomstige toepassing bij de mens. Voor de klinische phase-I/II trial is METC goedkeuring en registratie verkregen (Eudract 2010-022444-20). Een uitgebreid diagnostisch netwerk werd opgezet binnen KNO-oncologie centra in Nederland om de "vrij zeldzame" geschikte patiënten met progressief recidiverend en/of metastaserend EBV-gedreven NPC te kunnen identificeren en selecteren, beoordeeld als uitbehandeld met gangbare therapie. Na hun “informed consent” werden uiteindelijk 8 patiënten geïncludeerd in de studie met een 6x herhaalde CLVA behandeling, gepaard gaande met longitudinaal meten van EBV-DNA en serologische respons, naast de klinische en farmacologische parameters. Er werd geen bezwarende toxiciteit van de CLVA medicatie gevonden, en de beoogde medicatienivo's werden gehaald in alle deelnemers. In 4 patiënten werd een duidelijke tumor regressie gevonden, met stabiele ziekte persisterend tot 4-16 maanden na behandeling en een duidelijk verbeterde kwaliteit van leven. In twee patiënten werd de behandeling gestaakt, 1 vanwege een niet-therapie gerelateerd herseninfarct en 1 vanwege ziekte progressie, later blijkend vanwege GCb resistentie. Twee patiënten toonden partiële response met latere ziekte progressie. Tijdens de CLVA therapie werden duidelijke pieken van EBV activiteit (DNA en RNA) gemeten in bloed en neusholte, wijzend op een biologische respons. Samenvattend: De CLVA therapie is niet toxisch of schadelijk gebleken, en heeft bij de meeste patiënten een aantoonbare klinische en biologische respons gegeven. Er dient echter aanbeveling verdere optimalisatie van de CLVA-dosering en timing te analyseren in een vervolg studie. Via vele abstracts en presentaties op (inter)nationale congressen en een 4-tal peer-reviewed publikaties (eind resultaat CLVA-trial wordt nog geschreven) is kennis-overdracht naar collega's doorgevoerd, en zijn samenwerkingen opgestart. Het CLVA protocol is inmiddels goedgekeurd voor een vervolg trial bij NPC patiënten in Yogyakarta, Indonesië.