Mobiele menu

Novel modelling approaches to reconcile the paradigms of randomization and representativeness in (cost-) effectiveness analyses: The case of Rheumatoid Arthritis.

Projectomschrijving

De effectiviteit van nieuwe medicijnen wordt allereerst onderzocht in een degelijk opgezet wetenschappelijk onderzoek: gerandomiseerde klinisch trials (RCTs). Daarnaast worden deze middelen onderzocht in de dagelijkse praktijk. Resultaten uit RCTs vaak niet overeenkomen met de resultaten uit de dagelijkse praktijk. De resultaten uit RCTs en dagelijkse praktijk kunnen ook niet zomaar met elkaar vergeleken worden o.a. door verschillen in patientengroepen.

Ongeveer 1% van de Nederlanders lijden aan reumatoïde arthritis (RA), een ziekte met hoge ziektelast waarvoor recent veel nieuwe, dure behandelmethodes op de markt zijn gekomen wat evaluatie van effect en kosten van belang maakt.

In deze studie is:

  • Methodologie ontwikkeld om de gegevens uit RCTs te vertalen naar resultaten in de dagelijkse praktijk die zowel gegevens uit RCTs als praktijk gebruikt.
  • Voorstellen gedaan om deze methodologie toe te passen in (kosten-)effectiviteitsonderzoek voor RA en breder.

Verslagen


Eindverslag

Gerandomiseerde klinische studies (RCTs) includeren vaak patiënten die streng zijn geselecteerd, waardoor de effectiviteit zoals gevonden in deze studies ook anders kan zijn dan de effectiviteit zoals gevonden in de dagelijkse klinische praktijk. Dit is ook zo bij de verschillende nieuwe geneesmiddelen die de afgelopen decennia op de markt zijn gekomen voor reumatoïde artritis (RA). Een RCT is het gouden-standaard onderzoeksdesign voor het vergelijken van behandelingen omdat dit design een hoge interne validiteit heeft. Echter resultaten uit observationele studies laten de effectiviteit in de dagelijkse praktijk zien en zijn daarom beter generaliseerbaar, maar vergelijking tussen behandelingen is lastiger.
In dit onderzoeksproject hebben we onderzocht of zogenaamde ‘pragmatische klinische trials’ die vaak genoemd worden als een oplossing voor dit generaliseerbaarheidsprobleem inderdaad resultaten laten zien zoals in de dagelijkse praktijk. Pragmatische klinische trials hanteren een minder strenge selectie van patiënten en de behandeling wordt vaak meer ingericht ‘zoals in de dagelijkse praktijk’, maar patiënten worden wel gerandomiseerd zoals in een RCT. Het bleek dat ook bij deze studies de patiënten populaties enigszins verschilden en resultaten niet altijd goed overeen kwamen met die uit de dagelijkse praktijk en dat hierbij het specifieke behandelprotocol en prognostische kenmerken van patiënten van belang zijn.
Verder hebben we onderzocht of het mogelijk is om gegevens uit RCTs te vertalen naar resultaten die relevant (generaliseerbaar) zijn voor een dagelijkse praktijk populatie. Op basis van gepubliceerde RCTs naar biologische behandelingen voor RA werd gevonden dat prognostische patiënt karakteristieken en co-medicatie voor RA in de trials van invloed zijn op het gevonden behandeleffect. Dit geld voor verschillende typen uitkomsten (ziekteactiviteit en dagelijks functioneren) en verschillende manieren van het uitdrukken van het behandeleffect (absolute of relatief verschil). Verschillende multivariate modellen werden ontwikkeld om behandeleffecten te kunnen vertalen naar dagelijkse praktijkpopulaties. Met deze modellen zal in de toekomst meer ervaring opgedaan moeten worden en ze dienen gevalideerd te worden.
Deze resultaten zijn van belang voor de interpretatie van klinische studies en het plannen van dergelijke studies die zich richten op het valide schatten van de effectiviteit van (nieuwe) behandelingen in de dagelijkse praktijk, specifiek voor RA en meer algemeen voor andere chronische aandoeningen. Voor studies naar de kosteneffectiviteit van behandelingen voor RA, waarbij resultaten expliciet voor bepaalde dagelijkse praktijkpopulaties berekend worden zijn deze resultaten ook van groot belang, aangezien het behandeleffect in belangrijke mate de kosteneffectiviteit beinvloedt.

Gerandomiseerde klinische studies (RCTs) includeren vaak patiënten die streng zijn geselecteerd, waardoor de effectiviteit zoals gevonden in betreffende studies ook anders kan zijn dan de effectiviteit zoals gevonden in de dagelijkse klinische praktijk. Dit is ook zo bij de verschillende nieuwe geneesmiddelen die de afgelopen decennia op de markt zijn gekomen voor reumatoïde artritis. Een RCT is het ‘gouden standaard’ onderzoeksdesign voor het vergelijken van behandelingen omdat dit design een hoge interne validiteit heeft. Echter resultaten uit observationele studies laten de effectiviteit in de dagelijkse praktijk zien en zijn daarom beter generaliseerbaar.
In dit onderzoeksproject willen we onderzoeken of zogenaamde ‘pragmatische klinische trials’ die vaak genoemd worden als een oplossing van het generaliseerbaarheidprobleem inderdaad resultaten laten zien zoals in de dagelijkse praktijk gevonden. Pragmatische klinische trials hanteren een minder strenge selectie van patiënten en de behandeling wordt ingericht ‘zoals in de dagelijkse praktijk’, maar hebben verder hetzelfde design als de RCTs.
Verder willen we onderzoeken of het mogelijk is om gegevens uit RCTs te vertalen naar resultaten die relevant (genrealiseerbaar) zijn voor een dagelijkse praktijk populatie. Hiervoor willen we gegevens op individueel patiënten niveau gebruiken van een groot aantal RCTs om te onderzoeken hoe het behandeleffect varieert met verschillende patiënt en ziektekenmerken.
Op dit moment zit het project nog in de fase van het verzamelen en definiëren van een dataset waarin alle gegevens op een universele manier zijn opgenomen zodat deze data op valide manier vergeleken en geanalyseerd kunnen worden.

Samenvatting van de aanvraag

Evaluating the cost-effectiveness of (new) treatments has an increasingly important role in decision making regarding coverage and payment in healthcare, due to scarcity of recourses. The basis of these costs-effectiveness analyses is the short-term effectiveness of the new treatment as compared to an alternative, as usually derived from randomized controlled clinical trials (RCTs). This comparative effectiveness is also one of the most important determinants of the incremental cost-effectiveness outcome. RCTs have high internal validity for comparing treatments on effectiveness, but may not be representative for the situation in clinical practice. Observational studies on the other hand are more representative for clinical practice, but comparative effectiveness can be difficult to estimate due to confounding by indication, which, if at all possible, can be extremely difficult to fully correct for. This confounding by indication precludes valid effect estimation. Importantly, effectiveness data from RCTs and observational studies can give, seemingly, conflicting results. With the interpretation of these data a clash of two paradigms results, that of randomization as a necessity for a valid comparison of treatments, and that of representativeness where ‘real life’ data is concerned the (gold) standard. However, to be relevant for decision making the estimate of comparative treatment effect should be 1) representative for the patient population and setting in daily clinical practice, and 2) should be valid and as precise as possible. Sometimes, so-called pragmatic clinical trials in which the clinical practice situation is simulated are posed as a solution for this, but pragmatic trials are infeasible and infrequently performed. No general accepted methods exist to validly and precisely estimate the ‘real-life’ comparative effectiveness needed for incremental cost-effectiveness analyses, relevant for decision making. Therefore, in the practice of modelling cost-effectiveness, different assumptions regarding the translation of effectiveness results from RCTs to ‘real life’ are used. For Rheumatoid Arthritis (RA), a chronic inflammatory disease with a high burden to patients and society, many new and expensive treatments have been and will be introduced. It has been found that patient populations and effect estimates from RCTs and observational studies of these new drugs are different, illustrating the importance of this issue. In this project new methodology to optimally use RCT and observational data in the context of cost-effectiveness analyses in RA will be developed. The generalizability of pragmatic trials in RA will be investigated by comparing patient characteristics and treatment outcomes between the participating patients and (eligible) non-participating patients using a comprehensive cohort design. Data from DMARD- trials and observational data in early RA will be used for this. Further, the extrapolation of the treatment effect from an RCT setting to a daily clinical practice setting will be studied using individual patient data from available randomized clinical trials with patient populations with different patient and disease characteristics and treatment modalities. Modification of the treatment effect will be studied. A model will be developed to predict the treatment effects in daily practice populations from RCT results. For several pre-specified relevant treatment comparisons (i.e. anti-TNF versus methotrexate), treatment effects with their uncertainty will be estimated with optimal correction for confounding using observational data of a large biologics register and inception cohort data in (early) RA. The estimated treatment effects will be compared to estimates using the prediction model, often used assumptions and an external standard (i.e. published pragmatic RCT results). Using a validated probabilistic health economic model, the observed practice variations will be incorporated and the derived effect estimates will be used to calculate the incremental cost-effectiveness ratios (ICER) and the uncertainty thereof. Cost-effectiveness planes, acceptability curves and value of information analysis will be performed to systematically compare the results of the different modelling approaches. Finally, a draft guideline for the integration of observational and RCT data in costs-effectiveness analyses in RA will be defined. The results of this study will also be relevant for other chronic diseases and the methodology can be applied to other disease areas with the same aim of the development of optimal methods for combining results of RCTs and observational data in cost-effectiveness analyses.

Onderwerpen

Kenmerken

Projectnummer:
152002025
Looptijd: 100%
Looptijd: 100 %
2010
2012
Onderdeel van programma:
Gerelateerde subsidieronde:
Projectleider en penvoerder:
Dr. P.M.J. Welsing
Verantwoordelijke organisatie:
Universitair Medisch Centrum Utrecht