Mobiele menu

Onderzoek naar mechanismen van resistentie tegen Disease Modifying Anti-rheumatic Drugs (DMARDs) bij de behandeling van patienten met reumatoide arthritis

Resistentie tegen anti-reumatica, een groot probleem! Patiënten met reumatoïde artritis (RA) worden langdurig behandeld met ontstekingsremmende medicijnen (anti-reumatica). Helaas worden veel patiënten in de loop van de behandeling resistent tegen deze medicijnen. 
Promovendus Joost van der Heijden toonde een specifiek pomp-eiwit (BCRP) aan op de celmembraan van ontstekingscellen van RA-patiënten. Dit eiwit pompt verschillende anti-reumatica direct na opname in de ontstekingscel weer naar buiten, voordat het beoogde ontstekingsremmende effect wordt bereikt. Het vóórkomen van dit eiwit bij RA-patiënten bleek verband te houden met een verminderde werking van methotrexaat, het meest voorgeschreven anti-reumaticum. Ook zocht Van der Heijden naar nieuwe geneesmiddelen die kunnen worden ingezet als methotrexaat resistentie optreedt. Een van deze geneesmiddelen wordt opgenomen via de folaatreceptor, een receptor die exclusief voorkomt op macrofagen in gewrichten van RA-patiënten. Met een dergelijk geneesmiddel is het mogelijk om specifiek en selectief de ziekmakende ontstekingscellen aan te pakken, terwijl de functie van gezonde cellen intact blijft.

Producten

Titel: Involvement of Breast Cancer Resistance Protein expression on RA synovial tissue macrophages in resistance to methotrexate and leflunomide.
Auteur: J.W. van der Heijden, R. Oerlemans, P.P. Tak, Y.G. Assaraf, M.C. Kraan, G.L. Scheffer, C.J. van der Laken, W.F. Lems, R.J. Scheper, B.A.C. Dijkmans, G. Jansen.
Magazine: Arthritis and Rheumatism
Titel: Non-invasive imaging of macrophages in rheumatoid synovitis using (R)-[11C]PK11195 and positron emission tomography.
Auteur: CJ. van der Laken, EH. Elzinga, MA. Kropholler, CFM. Molthoff, JW. van der Heijden, K. Maruyama, R. Boellaard, BAC. Dijkmans, G. Jansen.
Magazine: Arthritis and Rheumatism
Titel: Folate receptor beta: a novel target for therapeutic intervention in rheumatoid arthritis?
Auteur: G. Jansen, JW. van der Heijden, BAC. Dijkmans
Magazine: International Journal of Clinical Rheumatology
Titel: Drug insight: resistance to methotrexate and other disease-modifying antirheumatic drugs: from bench to bedside (review).
Auteur: Van der Heijden JW, Dijkmans BAC, Scheper RJ, Jansen G
Magazine: Nature Clinical Practice Rheumatology
Titel: ABC drug transporters and immunity: novel therapeutic targets in autoimmunity and cancer.
Auteur: van de Ven R, Oerlemans R, van der Heijden JW, Scheffer GL, de Gruijl TD, Jansen G, Scheper RJ.
Magazine: Journal of Leukocyte Biology
Titel: Folate receptor-beta as a potential delivery route for novel folate antagonists to macrophages in synovial tissue of rheumatoid arthritis patients
Auteur: J.W. van der Heijden, R. Oerlemans, B.A.C. Dijkmans, H. Qi, C.J. van der Laken, W.F. Lems, A.L. Jackman, M.C. Kraan, P.P. Tak, M. Ratnam, G. Jansen.
Magazine: Arthritis and Rheumatism
Titel: The proteasome inhibitor bortezomib inhibits the release of NFkB inducible cytokines and induces apoptosis of activated T-cells from rheumatoid arthritis patients
Auteur: JW. Van der Heijden, R. Oerlemans, WF. Lems, RJ. Scheper, BAC. Dijmans, G. Jansen.
Magazine: Clinical and Experimental Rheumatology
Titel: Aquired resistance to chloroquine in human CEM (T) cells is mediated by multidrug resistance associated protein 1 (MRP1) and provokes high levels of cross resistance to glucocorticoids
Auteur: R. Oerlemans, JW. van der Heijden, J. Vink, BAC. Dijkmans, GJL. Kaspers, WF. Lems, GL. Scheffer, I. Ifergan, RJ. Scheper, J. Cloos, YG. Assaraf, G. Jansen
Magazine: Arthritis Rheumatism
Titel: Sulfasalazine sensitizes human monocytic/macrophage cells for glucocorticoids by upregulation of glucocorticoid receptor-alpha and glucocorticoid induced apoptosis.
Auteur: R. Oerlemans, J. Vink, BAC. Dijkmans, YG. Assaraf, M. van Miltenburg, JW. van der Heijden, I. Ifergan, WF. Lems, RJ. Scheper, GJ. Kaspers, J. Cloos, G. Jansen
Magazine: Annals of the Rheumatic Diseases
Titel: Inactivating PSMB5 mutations and P-glycoprotein mediate resistance to proteasome inhibitors: ex vivo efficacy of (immuno)proteasome inhibitors in mononuclear blood cells from patients with rheumatoid arthritis.
Auteur: Verbrugge SE, Assaraf YG, Dijkmans BA, Scheffer GL, Al M, den Uyl D, Oerlemans R, Chan ET, Kirk CJ, Peters GJ, van der Heijden JW, de Gruijl TD, Scheper RJ, Jansen G.
Magazine: Journal pharmacology and experimental therapeutics
Titel: Chronic exposure of human monocytic/macrophage cells to the proteasome inhibitor bortezomib provokes drug resistance but is associated with markedly reduced production of tumor necrosis factor alpha.
Auteur: Oerlemans R, Dijkmans BAC, Scheper RJ, Van der Heijden JW, Lems WF, Assaraf YG, Jansen G
Magazine: Annals of the Rheumatic Diseases
Titel: Molecular basis of bortezomib/Velcade resistance: proteasome subunit beta 5 (PSMB5) gene mutation and overexpression of PSMB5 protein
Auteur: R. Oerlemans, NE. Franke, YG. Assaraf, J. Cloos, I. van Zantwijk, CR. Berkers, GL. Scheffer, K. Debipersad, K. Vojtekova, C. Lemos, JW. van der Heijden, B. Ylstra, GJ. Peters, GJL. Kaspers, BAC. Dijkmans, RJ. Scheper, G. Jansen.
Magazine: Blood
Titel: Waarom worden mensen met RA resistent tegen anti-reumatica?
Link: http://www.reumabond.nl
Titel: Minder bijwerkingen, geen resistentie
Link: http://www.reumabond.nl
Titel: The future of folic acid antagonist therapy in rheumatoid arthritis.
Link: http://www.arthritisrheum.org and www.interscience.wiley.com
Titel: Antifolate drug combinations for inflammatory diseases.
Titel: DMARD-resistentie
Titel: Antifolates in chronic inflammatory diseases/rheumatoid arthritis: what can we learn from cancer and vice versa?
Titel: Sulfasalazine exposure confers MTX resistance in human monocytic/macrophage cells by differential effects on folate influx and folate efflux systems.
Titel: Targeting DMARD Resistance in Rheumatoid Arthritis
Auteur: J.W. van der Heijden

Verslagen


Eindverslag

Onderzoek naar resistentie tegen anti-reumatica

Patiënten met reumatoïde artritis (RA) worden langdurig behandeld met ontstekingsremmende medicijnen (anti-reumatica). Helaas worden veel patiënten in de loop van de behandeling resistent tegen deze medicijnen. Resistentie tegen antibiotica bij infectieziekten en resistentie tegen cytostatica bij kanker zijn bekende fenomenen en daar is veel onderzoek naar gedaan; naar resistentie tegen anti-reumatica is echter nog relatief weinig onderzoek verricht.
Joost van der Heijden zocht naar de mechanismen van resistentie tegen anti-reumatica in ontstekingscellen van RA-patiënten. Zijn studies hebben een specifiek pomp-eiwit (BCRP) aangetoond op de celmembraan van ontstekingscellen van RA-patiënten. Dit eiwit pompt verschillende anti-reumatica direct na opname in de ontstekingscel weer naar buiten, voordat ze hun ontstekingsremmende effect hebben kunnen uitvoeren. Het vóórkomen van dit eiwit bij RA-patiënten bleek geassocieerd te zijn met een verminderde werking van de foliumzuur-antagonist methotrexaat, het meest voorgeschreven anti-reumaticum.
Naast het onderzoek naar resistentie-mechanismen heeft Van der Heijden ook de ontstekingsremmende werking onderzocht van nieuwe generatie foliumzuur-antagonisten, die ontworpen zijn om bekende mechanismen van methotrexaat-resistentie te omzeilen. Uit deze groep werden nieuwe medicijnen geselecteerd met een zeer goede ontstekingsremmende werking. Een van deze middelen wordt selectief opgenomen via de folaat-receptor (type beta), een receptor die exclusief voorkomt op geactiveerde macrofagen in gewrichten van RA-patiënten. Met een dergelijk geneesmiddel is het mogelijk om specifiek en selectief de ziekmakende ontstekingscellen aan te pakken, terwijl de functie van gezonde cellen en organen intact blijft. Het onderzoek naar deze nieuwe geneesmiddelen is nog in een experimentele (laboratorium) fase; er worden dus op dit moment nog geen patiënten mee behandeld.

Onderwerpen

Kenmerken

Projectnummer:
92003362
Looptijd: 100%
Looptijd: 100 %
2005
2018
Onderdeel van programma:
Gerelateerde subsidieronde:
Projectleider en penvoerder:
Dr. G. Jansen
Verantwoordelijke organisatie:
Vrije Universiteit Amsterdam