Mobiele menu

Oxidatieve stress in bronchopulmonale dysplasie

Projectomschrijving

Producten

Titel: Absence of thrombin-activatable fibrinolysis inhibitor protects against sepsis-induced liver injury in mice
Auteur: Renckens R, Roelofs JJ, ter Horst SA, van 't Veer C, Havik SR, Florquin S, Wagenaar GT, Meijers JC, van der Poll T
Magazine: Journal of Immunology
Titel: Pentoxifylline reduces fibrin deposition and prolongs survival in neonatal hyperoxic lung injury
Auteur: ter Horst SA, Wagenaar GT, de Boer E, van Gastelen MA, Meijers JC, Biemond BJ, Poorthuis BJ, Walther FJ
Magazine: Journal of Applied Physiology
Titel: Gene expression profile and histopathology of experimental bronchopulmonary dysplasia induced by prolonged oxidative stress
Auteur: Wagenaar GT, ter Horst SA, van Gastelen MA, Leijser LM, Mauad T, van der Velden PA, de Heer E, Hiemstra PS, Poorthuis BJ, Walther FJ
Magazine: Free Radical Biology & Medicine
Titel: Spatial and temporal expression of surfactant proteins in hyperoxia-induced neonatal rat injury
Auteur: ter Horst SA, Fijlstra M, Sengupta S, Walther FJ, Wagenaar GT
Magazine: BMC Pulmonary Medicine
Titel: Inhaled nitric oxide attenuates pulmonary inflammation and fibrin deposition and prolongs survival in hyperoxic lung injury
Auteur: ter Horst SA, Walther FJ, Poorthuis BJ, Hiemstra PS, Wagenaar GT
Magazine: American Journal of Physiology - Lung Cellular and Molecular Physiology
Titel: Oxidative stress in experimental bronchopulmonary dysplasia
Auteur: Simone A.J. ter Horst

Verslagen


Eindverslag

Bronchopulmonale dysplasie (BPD) is een chronische longziekte van ernstig premature pasgeborenen die tijdens de neonatale beademd werden en extra zuurstof kregen toegediend voor de behandeling van respiratoir falen door longimmaturiteit en surfactant deficientie (RDS). De karakterisatie van een prematuur ratten model met experimentale bronchopulmonale dysplasie vergroot de mogelijkheden voor uitgebreid laboratorium onderzoek naar deze aandoening, maar zal nooit de humane klinische setting volledig kunnen evenaren. Zowel het gebruik van fosfodiesteraseremmers als inhalatie van stikstofoxide (iNO) zijn veelbelovende nieuwe therapeutische mogelijkheden en zouden misschien in de toekomst een rol kunnen spelen in de behandeling van premature neonaten met RDS en een verhoogde kans op de ontwikkeling van BPD. Het onderzoek suggereert verder dat interruptie van de vicieuze cirkel van ontsteking en stolling in BPD de morbiditeit en mortaliteit van premature neonaten met BPD kan verbeteren. Vervolgstudies zouden zich moeten richten op het gebruik van meer specifieke fosfodiesterase-4 en -5 remmers in combinatie met inhalatie van stikstofoxide.

Samenvatting van de aanvraag

In 1967 beschreven Northway et al. Bronchopulmonale dysplasie (BPD), een chronische longaandoening bij premature pasgeborenen met ernstige ademhalingsproblemen na de geboorte (respitoir distress syndroom, RDS), waarvoor zij langdurig beademd waren met een hoge concentratie zuurstof. Deze patiënten hadden een gemiddelde zwangerschapsduur van 32 weken en een gemiddeld geboortegewicht van bijna 1900 gram. De diagnose werd op de leeftijd van 28 dagen gesteld op basis van persisterende respiratoire problemen na beademing wegens RDS, zuurstofbehoefte en de aanwezigheid van de karakteristieke radiologische longafwijkingen. De pathogenese van BPD leek multifactorieel met een belangrijke rol voor acute longbeschadiging door RDS, longonrijpheid, zuurstof toxiciteit en baro- en volutrauma, maar er waren ook aanwijzingen voor beschadiging van de onrijpe long door inflammatoire processen. BPD werd ook gezien in premature pasgeborenen met zeer milde RDS symptomen die niet beademd waren en in a terme pasgeborenen die beademd waren wegens meconium aspiratie syndroom, pneumonie, aangeboren hartafwijkingen en hernia diafragmatica. Met de vergaande verfijning van de beademingstechnieken en verbetering van de longfunctie door de introductie in de 90-er jaren van antenatale glucocorticoid en postnatale surfactant behandeling, zijn de overlevingskansen van premature pasgeborenen sterk toegenomen. Hieraan parallel is ook het klinische en radiologische beeld van BPD veranderd en betreft het nu voornamelijk premature pasgeborenen met een geboortegewicht onder de 1200 gram en een zwangerschapsduur onder de 30 weken. Deze extreem premature pasgeborenen kunnen een relatief milde vorm van RDS hebben, waarna de BPD zich presenteert als een persisterende behoefte aan ventilatoire ondersteuning en extra zuurstof. Premature pasgeborenen, blootgesteld aan chronische chorioaniotis, ontwikkelen frequenter BPD ondanks minimale respiratoire problemen in de vroege neonatale periode. Bij het pathologisch onderzoek van de long bij deze 'nieuwe BPD' valt op dat de alveolaire en vasculaire ontwikkeling vertraagd is of zelfs stilstaat. De exacte mechanismen die een rol spelen bij de ontwikkeling van BPD zijn nog niet in kaart gebracht. Dit onderzoeksvoorstel toetst de hypothese dat premature pasgeborenen met RDS zijn blootgesteld aan oxidatieve stress, een verstoorde balans tussen een onrijp antioxidant systeem en een toegenomen productie vanvrije zuurstof radicalen, en dat dit resulteert in de ontwikkeling van BPD. De pathogenese van BPD wordt bestuurd met gebruikmaking van premature ratten die BPD ontwikkelen na blootstelling aan hyperoxie. De bevindingen zullen kunnen leiden tot verbetering van preventieve en therapeutische benaderingen van deze bij prematuren meest belangrijke chronische aandoening. De specifieke doelstellingen van het onderzoeksvoorstel zij: 1) Evaluatie van de oxidatieve activiteit en vrije zuurstof radicalen in de longen van premature ratten met BPD met behulp van specifieke fluorescente probes om de rol van oxidatieve stress bij de pathogenese van BPD vast te leggen; 2) Evaluatie van de oxidant regulatie van signaal transductie paden en transcriptie factoren tijdens de ontwikkeling van BPD; 3) Evaluatie van de effecten van redox modulatie met antioxidanten op oxidatieve stress, inflammatie en alveolarisatie bij BPD.

Onderwerpen

Kenmerken

Projectnummer:
92003213
Looptijd: 100%
Looptijd: 100 %
2002
2009
Onderdeel van programma:
Projectleider en penvoerder:
Prof. dr. F.J. Walther
Verantwoordelijke organisatie:
Leiden University Medical Center