Phase III Randomized clinical trial for stage III ovarian carcinoma randomizing between primary cytoreductive surgery with or without hyperthermic intraperitoneal chemotherapy: OVHIPEC-2

Voor de primaire behandeling van patiënten met een hoog stadium ovarium carcinoom heeft uitvoerig onderzoek in de afgelopen jaren nog niet geleid tot verbetering van overleving. In 2006 heeft een gerandomiseerde studie aangetoond dat het herhaaldelijk toedienen van chemotherapie in de buik via een katheter (intraperitoneale [IP] chemotherapie) in aansluiting op een primaire debulking een verbeterde overleving tot gevolg heeft. Deze manier van het toedienen van chemotherapie in de buik heeft echter ook veel nadelen. Bij deze behandeling zijn katheter gerelateerde bijwerkingen beschreven. Dit heeft ertoe geleid dat het adjuvant toedienen van IP chemotherapie na de primaire debulking niet algemeen geaccepteerd is, ondanks dat deze toevoeging de overleving verbetert. Een alternatief voor het toedienen van de IP chemotherapie is het onder verwarmde conditie spoelen van de buik aan het einde van de operatie (HIPEC). Deze HIPEC behandeling wordt al vele jaren toegepast bij de behandeling van patiënten met naar de buik gemetastaseerd coloncarcinoom en pseudomyxoma peritonei. Hierbij is gebleken dat HIPEC een veilige behandeling is die goed verdragen wordt door patiënten. Tot nu toe was er weinig evidence die aantoonde dat het toevoegen van HIPEC aan de behandeling van patiënten met ovarium carcinoom zinvol was. De recente resultaten van een prospectief gerandomiseerde studie die in Nederland is uitgevoerd tonen echter een winst in ziektevrije- en algehele overleving voor patiënten met stadium III ovariumcarcinoom behandeld met een intervaldebulking en HIPEC (25). In deze studie werden enkel patiënten geïncludeerd waarbij een primaire debulking niet mogelijk was door de uitgebreidheid van ziekte, daarom werden zij eerst behandeld met neo-adjuvante chemotherapie. Na drie kuren vond een interval debulking plaats waarbij patiënten gerandomiseerd werden tussen wel of geen behandeling met HIPEC aan het einde van de operatie. Na deze operatie kregen alle patiënten nog 3 kuren chemotherapie. De studie toont een significante mediane overlevingswinst van 12 maanden (HR 0.67; 95%CI, 0.48- 0.94; P = 0.02).) bij patiënten die de debulking in combinatie met HIPEC ondergingen. Er werd tevens een langere recidief vrije periode (RFS) gezien (3.5 maand, HR 0.66; 95%CI, 0.50-0.87; P = 0.003).) bij patiënten die behandeld werden met HIPEC. Toxiciteit en intra-operatieve complicaties verschillen niet significant tussen beide behandelingen. De groep patiënten die in de bovenstaande studie werden geïncludeerd (behandeld met interval debulking) hebben over het algemeen een slechtere prognose dan patiënten die een primaire debulking kunnen ondergaan. De laatste groep betreft patiënten met ook gemetastaseerde ziekte in de buik (stadium III), maar kunnen zonder dat daarvoor eerst chemotherapie nodig is direct een complete operatie ondergaan, waarbij alle ziekte kan worden weggenomen. Voor patiënten die een primaire debulking ondergaan, is het effect van HIPEC in combinatie met een primaire debulking nog steeds onbekend. Om te bewijzen dat de HIPEC behandeling van toevoegde waarde is bij patiënten met peritoneaal gemetastaseerd ovariumcarcinoom die behandeld kunnen worden middels een primaire debulking, zijn er gerandomiseerde studies nodig met een groot aantal patiënten. Gezien de aard van de behandeling die bestudeerd wordt (HIPEC), vereist een dergelijke studie een aanzienlijk budget. In de voorgaande studie hebben de deelnemende ziekenhuizen de behandeling uit algemene middelen bekostigd. Dit heeft dan ook de voorgang van de OVHIPEC-1 studie vertraagd. Er zijn geen andere financieringsmogelijkheden voor de HIPEC behandeling. De industrie heeft weinig interesse aangezien er gespoeld wordt met een middel (cisplatin) dat geen patent meer draagt. Om ook op internationaal gebied voldoende overtuigingskracht te genereren om richtlijnen aan te passen en op wereldwijd niveau verschil te maken en patiënten te helpen is een gerandomiseerde studie essentieel. Alternatieve designs zullen niet overtuigend genoeg zijn voor implementatie in internationale en nationale richtlijnen. Een voorwaardelijke toelating tot het basispakket zorgt ervoor dat kosten voor de behandeling de voortgang en inclusie van de OVHIPEC-2 studie niet zullen belemmeren. Omdat er zowel universitaire ziekenhuizen als niet-universitaire ziekenhuizen deelnemen aan de studie is deze studie met de nodige financiële ondersteuning toegankelijk voor alle patiënten in Nederland. Net als de OVHIPEC-1, studie heeft deze voorgestelde gerandomiseerde studie de potentie om practice changing te zijn, indien de resultaten hier aanleiding toe geven. In het geval dat het toevoegen van de HIPEC aan de primaire debulking inderdaad een betere overleving tot gevolg heeft, zal deze behandeling, nadat het vergoed wordt binnen het traject van de voorlopige toelating, direct beschikbaar zijn voor de patiënten die hiervoor in aanmerking komen.