Mobiele menu

Population PK/PD modeling to develop and implement guidelines to optimize safe and rational dosage of critical off-label drugs in critically ill premature infants

Te vroeg geboren kinderen hebben na de geboorte naast intensieve zorg veel geneesmiddelen nodig. Omdat van veel geneesmiddelen weinig precieze kennis is over de juiste doseringen, de effecten en de bijwerkingen, is onderzoek gedaan naar vijf veel gebruikte geneesmiddelen (paracetamol, fentanyl, fenobarbital, midazolam en doxapram).

De hoeveelheden geneesmiddel konden in hele kleine beetjes bloed worden gemeten en de effecten bestudeerd met voor deze groep geschikte meetinstrumenten.

Te vroeg geboren kinderen blijken bij een kortere zwangerschapsduur het geneesmiddel langzamer uit het lichaam te verwijderen. Na de geboorte neemt dit toe met de leeftijd van de pasgeborene. Dit vraagt om doseringen die worden aangepast op de zwangerschapsduur, het lichaamsgewicht en de leeftijd na de geboorte.

Resultaten
In deze studie konden verbeterde doseeradviezen worden gegeven voor de onderzochte medicijnen bij te vroeg geboren kinderen. Tevens is het gelukt om te komen tot goede scoresystemen om effecten bij te vroeg geboren kinderen te meten, ondanks dat het meten van effecten en bijwerkingen bij te vroeg geboren kinderen zeer complex is.

---

Het doel van ons onderzoek is het vaststellen van de optimale dosering van een vijftal medicijnen bij te vroeg geboren kinderen met een geboortegewicht minder dan 1500g. De werking en risico's van deze medicijnen bij deze groep zijn onvoldoende onderzocht. Daarom zijn deze geneesmiddelen niet geregistreerd voor gebruik bij pasgeboren kinderen.

De medicijnen worden echter bij deze kinderen vaak gebruikt voor de behandeling van pijn (paracetamol, fentanyl), convulsies (fenobarbital, midazolam), onderbreken van de ademhaling (doxapram) en sedatie (midazolam).

In ons onderzoek bepalen wij de hoeveelheid medicatie in bloed van 2000 vroeggeboren kinderen. Daarna onderzoeken wij de relatie tussen de bloedspiegels en het effect van de medicatie door middel van een door ons ontwikkeld PK/PD model. Dit resulteert in een optimaal doseringsadvies voor deze kwetsbare groep patiënten. Het advies wordt vervolgens gebruikt als richtlijn voor toediening van deze medicaties bij pasgeboren kinderen.

Producten

Titel: Big data analyses for continuous evaluation of pharmacotherapy: A proof of principle with doxapram in preterm infants
Auteur: R.B.Flint, W. van Weteringen, S. Völler, J.A. Poppe, B.C.P. Koch, R. de Groot, D. Tibboel, C.A.J. Knibbe, I.K.M. Reiss, S.H.P. Simons
Titel: Doxapram therapy in newborns; shoult we still use it?
Auteur: Flint, Robert, Halbmeijer, Nienke, Meesters, Naomi, van Rosmalen, Joost, Reiss, Irwin, van Dijk, Monique, Simons, Sinno
Titel: Analyses of current unlicensed and off-label for age drug prescriptions at a Neonatal Intensive Care Unit
Auteur: R.B. Flint, S.H.P. Simons, D.M. Burger, I.K.M. Reiss, R. de Groot, D. Tibboel
Titel: Use of second-to-second physiological monitoring data for continuous evaluation of pharmacotherapy in preterm infants: an application to the respiratory stimulant doxapram
Auteur: J.A. Poppe, W. van Weteringen, R.B. Flint, T.G. Goos, I.K.M. Reiss, S.H.P. Simons, C.A.J. Knibbe, S.Völler
Titel: New simulation based ibuprofen dosage regimen for ?Patent Ductus Arteriosus in ?Preterm Newborns
Auteur: R.Flint
Titel: Large differences in off-label and neonatal drug use still exist: ?time for consensus??
Auteur: R.B. Flint1, F. Van Beek, P.Andriessen, L.Zimmermann, D. Liem, I.K.M. Reiss, R. de Groot, D. Tibboel, D.M. Burger, S.H.P. Simons, DINO study group
Titel: Doxapram therapy in newborns; should we still use it?
Auteur: Flint, Robert, Halbmeijer, Nienke, Meesters, Naomi, van Rosmalen, Joost, Reiss, Irwin, van Dijk, Monique, Simons, Sinno
Titel: Analyses of current unlicensed and off-label for age drug prescriptions at A Neonatal Intensive Care Unit
Auteur: R.B. Flint a, b, S.H.P. Simons a, D.M. Burger b, I.K.M. Reiss a, R. de Groot c, D. Tibboel d
Titel: Pharmacokinetics of ibuprofen in very preterm infants with patent ductus arteriosus
Auteur: A.G.J. Engbers, R.B. Flint, S. Völler, J. de Klerk, I. Reiss, P. Andriessen, K.D. Liem, P.L.J. Degraeuwe, S. Croubels, J. Millecam, K.M. Allegaert, C.A.J. Knibbe, S.H.P. Simons
Titel: A BLUE-PRINT FOR PERFORMING PAEDIATRIC PHARMACOLOGICAL RESEARCH
Auteur: Vermeulen, Eric, Nuytemans, Debbie, de Haan, Timo, Flint, Robert, der Lee, Johanna van
Titel: A population pharmacokinetic model for phenobarbital in term and preterm newborns
Auteur: S Völler, RB Flint, LM Stolk, PLJM Degraeuwe, SHP Simons, DM Burger, CAJ Knibbe
Titel: Pharmacokinetic and pharmacodynamic studies aiming for rational drug dosing in preterm neonates: the DINO study
Auteur: S.Voller
Titel: Big data analyses for continuous evaluation of pharmacotherapy: ??A proof of principle with doxapram in preterm infants
Auteur: R.B.Flint, W. van Weteringen, S. Völler, J.A. Poppe, B.C.P. Koch, R. de Groot, D. Tibboel, C.A.J. Knibbe, I.K.M. Reiss, S.H.P. Simons
Titel: ANALYSES OF CURRENT UNLICENSED AND OFF-LABEL FOR AGE DRUG PRESCRIPTIONS AT A NEONATAL INTENSIVE CARE UNIT
Auteur: R.B. Flint, S.H.P. Simons, D.M. Burger, I.K.M. Reiss, R. de Groot, D. Tibboel
Titel: A population pharmacokinetic model for phenobarbital in term and preterm newbors
Auteur: S Völler, RB Flint, LM Stolk, PLJM Degraeuwe, SHP Simons, DM Burger, CAJ Knibbe
Titel: De blauwdruk voor PK/PD onderzoek in de kindergeneeskunde
Auteur: D.H. Nuytemans; R.B. Flint
Titel: Doxapram therapy in newborns; should we still use it?
Auteur: Flint, Robert, Halbmeijer, Nienke, Meesters, Naomi, van Rosmalen, Joost, Reiss, Irwin, van Dijk, Monique, Simons, Sinno
Titel: Retrospective study shows that doxapram therapy avoided the need for endotracheal intubation in most premature neonates
Auteur: Flint, Robert, Halbmeijer, Nienke, Meesters, Naomi, van Rosmalen, Joost, Reiss, Irwin, van Dijk, Monique, Simons, Sinno
Magazine: Acta Paediatrica
Titel: Simultaneous quantification of fentanyl, sufentanil, cefazolin, doxapram and keto-doxapram in plasma using liquid chromatography-tandem mass spectrometry
Auteur: Flint, Robert B., Bahmany, Soma, van der Nagel, Bart C. H., Koch, Birgit C. P.
Magazine: Biomedical Chromatography
Titel: Simulation-based suggestions to improve dosing for patent ductus arteriosus in preterm newborns
Auteur: Flint,R.B.; Ter Heine,R.; Spaans,E.; Burger,D.M.; De Klerk,J.; Allegaert,K.; Knibbe,C.A.J.; Simons,S.H.P.
Magazine: European Journal of Clinical Pharmacology
Titel: Therapeutic Drug Monitoring in Neonates: What Makes them Unique?
Auteur: Mian, P., Flint, R. B., Tibboel, D., N. van den Anker, J., Allegaert, K., Koch, B. C.P.
Magazine: Current Pharmaceutical Design
Titel: Quantification of Acetaminophen and Its Metabolites in Plasma Using UPLC-MS
Auteur: Flint, Robert B., Mian, Paola, van der Nagel, Bart, Slijkhuis, Nuria, Koch, Birgit C. P.
Magazine: Therapeutic Drug Monitoring
Titel: A population pharmacokinetic model for fentanyl in preterm born infants
Auteur: Voller,S; Flint,R.B.; Andriessen,P.; Allegaert,K.; Zimmermann,L.J.I.; Liem,K.D.; Koch,B.C.P.; Knibbe,C.A.J.; Simons,S.H.P.
Magazine: Archives of Disease in Childhood - Fetal and Neonatal Edition
Titel: Big Data Analyses for Continuous Evaluation of Pharmacotherapy: A Proof of Principle with Doxapram in Preterm Infants
Auteur: Flint, Robert B., Weteringen, Willem van, Völler, Swantje, Poppe, Jarinda A., Koch, Birgit C.P., Groot, Ronald de, Tibboel, Dick, Knibbe, Catherijne A.J., Reiss, Irwin K.M., Simons, Sinno H.P., DINO Research group, Bentham Science Publisher
Magazine: Current Pharmaceutical Design
Titel: Model-based clinical dose optimization for phenobarbital in neonates: An illustration of the importance of data sharing and external validation
Auteur: Völler, Swantje, Flint, Robert B., Stolk, Leo M., Degraeuwe, Pieter L.J., Simons, Sinno H.P., Pokorna, Paula, Burger, David M., de Groot, Ronald, Tibboel, Dick, Knibbe, Catherijne A.J.
Magazine: European Journal of Pharmaceutical Sciences
Titel: Large differences in neonatal drug use between NICUs are common practice: time for consensus?
Auteur: Flint, Robert B., van Beek, Floor, Andriessen, Peter, Zimmermann, Luc J., Liem, Kian D., Reiss, Irwin K.M., de Groot, Ronald, Tibboel, Dick, Burger, David M., Simons, Sinno H.P.
Magazine: British Journal of Clinical Pharmacology
Titel: Exposure to acetaminophen and all its metabolites upon 10, 15 and 20 mg/kg intravenous acetaminophen in very preterm infants
Auteur: Flint, Robert B, Roofthooft, Daniella W, van Rongen, Anne, van Lingen, Richard A, van den Anker, Johannes N, van Dijk, Monique, Allegaert, Karel, Tibboel, Dick, Knibbe, Catherijne A J, Simons, Sinno H P
Magazine: Pediatric Research

Verslagen


Eindverslag

Te vroeg geboren kinderen hebben na de geboorte naast intensieve zorg veel geneesmiddelen nodig. Omdat van veel geneesmiddelen weinig precieze kennis is over de juiste doseringen, de effecten en de bijwerkingen, hebben we onderzoek gedaan naar 5 veel gebruikte geneesmiddelen (paracetamol, fentanyl, fenobarbital, midazolam en doxapram) bestudeerd. De hoeveelheden geneesmiddel konden in hele kleine beetjes bloed worden gemeten en de effecten bestudeerd met voor deze groep geschikte meetinstrumenten. Te vroeg geboren kinderen blijken bij lagere zwangerschapsduur het geneesmiddel langzamer uit het lichaam te verwijderen. Na de geboorte neemt dit toe met de leeftijd van de pasgeborene. Dit vraagt om doseringen die worden aangepast op de zwangerschapsduur, het lichaamsgewicht, en de leeftijd na de geboorte. In deze studie konden verbeterde doseeradviezen worden gegeven voor de onderzochte medicijnen bij te vroeg geboren kinderen. Tot slot is het gelukt om te komen tot goede score systemen om effecten bij te vroeg geboren kinderen te meten, ondanks dat het meten van effecten en bijwerkingen bij te vroeg geboren kinderen zeer complex is.

Het is in dit stadium van het onderzoek nog niet mogelijk een interim analyse uit te voeren en de resultaten aan het publiek te presenteren.

Onderwerpen

Kenmerken

Projectnummer:
836011022
Looptijd: 100%
Looptijd: 100 %
2013
2018
Onderdeel van programma:
Gerelateerde subsidieronde:
Projectleider en penvoerder:
Prof. dr. R. de Groot
Verantwoordelijke organisatie:
Radboudumc