Pre- and postsynaptic mechanisms controlling hippocampal and cerebellar plasticity and learning
In de kleine hersenen (het cerebellum) en de hippocampus (een gebied in de grote hersenen dat is betrokken bij geheugen) bevinden zich hersencellen die in hoge mate plastisch zijn. Dat betekent dat de neuronen gemakkelijk verbindingen vormen en ook weer doen verdwijnen. Interessant is dat dezelfde elektrische stimulatie in beide gebieden leidt tot een tegenovergesteld effect. In de hippocampus versterkt stimulatie de bindingen (synapsen), terwijl ze in het cerebellum er juist zwakker door worden. Cruciaal blijkt een enzym (calcium-dependent protein kinase II (CaMK2)) dat in twee vormen voorkomt (alfa en bèta) in beide hersengebieden. Het veranderen van de verhouding tussen alfa-CaMK2 en bèta-CaMk2 leidt ertoe dat de synapsen in de twee gebieden op exact dezelfde manier reageren op elektrische stimulatie van de neuronen. Deze kennis is belangrijk voor het begrijpen van neurologische ziekten zoals verstandelijke handicap, epilepsie en bewegingsstoornissen.
Producten
Auteur: Geeske M. van Woerden
Auteur: Dmitri Andreev
Auteur: Raghavendra Yelahanka Nagaraja
Auteur: Mohammad Reza Hojjati
Auteur: Ruben van der Giesen
Auteur: Andreescu, C. E., Milojkovic, B. A., Haasdijk, E. D., Kramer, P., De Jong, F. H., Krust, A., De Zeeuw, C. I., and De Jeu, M. T.
Magazine: Journal of Neuroscience
Auteur: Park, C. S., Elgersma, Y., Grant, S. G., and Morrison, J. H. (2008). alpha-Isoform of calcium-calmodulin-dependent protein kinase
Magazine: Neuroscience
Auteur: Marshall SP, van der Giessen RS, de Zeeuw CI, Lang EJ.
Magazine: Cerebellum
Auteur: van Woerden, G.M., Hoebeek, F.E., Gao, Z., Nagaraja, R.Y., Hoogenraad, C.C., Kushner, S.A., Hansel, C., De Zeeuw, C.I., and Elgersma, Y.
Magazine: Nature Neuroscience
Auteur: Steuber, V., Mittmann, W., Hoebeek, F. E., Silver, R. A., De Zeeuw, C. I., Hausser, M., and De Schutter, E.
Magazine: Neuron
Auteur: Hansel, C., de Jeu, M., Belmeguenai, A., Houtman, S. H., Buitendijk, G. H., Andreev, D., De Zeeuw, C. I., and Elgersma, Y.
Magazine: Neuron
Auteur: Khosrovani, S., Van Der Giessen, R. S., De Zeeuw, C. I., and De Jeu, M. T.
Magazine: Proceedings of the National Academy of Sciences USA (PNAS)
Auteur: Hojjati, M. R., van Woerden, G. M., Tyler, W. J., Giese, K. P., Silva, A. J., Pozzo-Miller, L., and Elgersma, Y.
Magazine: Nature Neuroscience
Auteur: Schmolesky, M. T., De Ruiter, M. M., De Zeeuw, C. I., and Hansel, C.
Magazine: European Journal of Neuroscience
Verslagen
Eindverslag
Dit onderzoek richtte zich op de de pre-synaptische en post-synaptische processen die ten grondslag liggen aan de plasticiteit van de hippocampus en het cerebellum. De centrale paradox was: hoe kan het dat sterke stimulatie van de cerebelaire Purkinje cell leidt tot een vermindering van synaptische sterkte (LTD) en waarom leidt dit in de hippocampus juist tot een verhoging van de synaptische sterkte (en omgekeerd voor zwakke stimulatie). Om hierin inzicht te verkrijgen hebben we gekeken naar de rol van CaMK2, dat hoog tot expressie komt in zowel de cerebelaire Purkinje cellen als de hippocampale pyramidaalcellen. We hebben laten zien dat door het veranderen van de alpa-beta CaMK2 ratio in de Purkinje cell, de plasticiteits regels van het cerebellum gelijk werden aan die van de hippocampus. Deze experimenten geven belangrijk inzicht in de fundamentele processen die de plasticiteit van de hersenen reguleren. Deze kennis is belangrijk voor het begrijpen van neurologische ziekten zoals verstandelijke handicap, epilepsie en ataxie.
In deze aanvraag bestuderen we de rol synapsine en van post en presynaptisch CAMKII vor zowel de hippocampus en het cerebellum. De belangrijkste vindingen zijn:
1. We hebben een essentiele rol vastgesteld voor postsynaptisch alpha CaMK2 in cerebelaire plasticiteit en cerebellum afhankelijk leren. Dit is verrasend omdat dit voor het eerst laat zien dat deze kinase niet alleen bij het versterken maar dus ook bij het verzwakken van synapsen een rol speelt.
2. We hebben vastgesteld dat presynaptisch CaMK2 in de hippocampus een belangrijke rol speelt bij de regulatie van neurotransmitter afgifte. Voor deze regulatie lijkt de kinase activiteit echter geen rol te spelen, hetgeen suggereert dat CAMKII ook een structurele (niet enzymatische)rol speelt.