Protecting Pyrazinamide (PZA) and fluoroquinolones (FLQ) for successful multi drug resistant tuberculosis (MDR-TB) treatment

Dit project heeft tot doel de ontwikkeling van geneesmiddelenresistentie bij Mycobacterium tuberculosis te leren begrijpen en voorkomen. Jaarlijks krijgen wereldwijd ongeveer 10 miljoen mensen tuberculose. Dit is een ziekte die behandelbaar is met minstens drie geneesmiddelen die werkzaam zijn tegen de bacterie. Helaas ontwikkelen M. tuberculosis bacteriën resistentie bij onjuiste behandeling. Wanneer resistente bacteriën met normale antibiotica worden behandeld, bestaat kans op extra resistentie.

We gaan de behandeling van tuberculosepatiënten in Moldavië, Wit-Rusland, Rusland en Nederland nauwlettend volgen. Dit stelt ons in staat om tijdens sub-optimaal behandelde bacteriën te volgen hoe ze proberen de antibiotica te weerstaan. Als wij begrijpen hoe de mycobacteriën resistenter worden, kunnen behandelaars zorgen dat combinaties van antibiotica die leiden tot meer resistentie niet worden gebruikt. Dit is belangrijk omdat de behandeling van multidrug resistente tuberculose heel kostbaar is en ernstige bijwerkingen veroorzaakt.

Verslagen


Eindverslag

Een orale, kortere behandeling met minder bijwerkingen werd ontwikkeld voor resistente tbc (MDR-TB). Wij volgden 67 patiënten in 2 landen en registreerden het voorschrijven, de bloedspiegels en bacteriële resistentie mutaties. Patiënten in Belarus ontvingen de juiste behandeling. In Moldavië ontvingen >50% van de patiënten geen enkele of geen adequate dosering van minstens één van de aanbevolen middelen als gevolg van het voorschrijven en niet van therapietrouw van de patiënt. Elementaire middelen werden aangevuld met tweedekeuze middelen vanwege het gelimiteerd aanbod. Er werden 12 genetische resistentie varianten in de causale bacteriën gevonden. In Moldavië verworven drie patiënten mutaties die geassocieerd zijn met resistentie tegen tweedelijnsmiddelen. Dit is alarmerend vanwege risico op falende behandeling en amplificatie van resistentie in de bevolking. Nieuwe behandelingen zijn zeer welkom; introductie is complex.
Dit ZonMW project zal de accumulatie van genetische diversiteit in de vroege fase van de behandeling van gecompliceerde (resistente) tuberculose meten. Deze genetische diversiteit is wat uiteindelijk bij sommige patiënten leidt tot de ontwikkeling van resistentie tegen antimicrobiële geneesmiddelen en het falen van de behandeling. We zullen daarom de voorgeschreven geneesmiddelen en deserumniveaus van die geneesmiddelen in het bloed van de patiënt koppelen aan de genomische analyse van de infecterende bacterie. Eind januari 2019 werd een kick-off georganiseerd in Minsk-Wit-Rusland, waarbij het protocol, de verzameling van gegevens en de rekrutering van patiënten uitvoerig werden besproken. Ons eerste protocol was gebaseerd op de vastgestelde behandelrichtlijnen van MDR-TB. Als gevolg van een snelle communicatie die door de WHO werd vrijgegeven in augustus 2018 voor de herziening van de standaardbehandeling van MDR-tbc-patiënten, hebben alle onderzoeks sites de routinebehandeling van MDR-TB veranderd. Dit betekent dat onze doelpopulatie voor werving in het onderzoek is veranderd. In respons hebben we onze wervingscriteria gewijzigd. Ondanks deze wijzigingen en een vertraging bij het indienen van de METc terwijl het nieuwe protocol werd afgerond, blijft het doel van onze studie identiek. Bestudering van de accumulatie van genetische diversiteit van causale bacteriën bij patiënten die met dit nieuwe regime worden behandeld, waaronder de meest recente geneesmiddelen (met name Bedaquiline) in plaats van het oude regime, zullen in feite naar verwachting uiteindelijk leiden tot relevante inzichten en nieuw onderzoek. Ons bijgestelde protocol is ter goedkeuring voorgelegd aan de relevante ethische instanties en onlangs verkregen we de goedkeuringen. De applicatie voor het verzamelen van gegevens is voltooid. Rekrutering van patiënten kan op alle locaties beginnen in de zomer van 2019.

Onderwerpen

Antibiotica

Kenmerken

Projectnummer:
541002006
Looptijd: 100%
2018
2023
Gerelateerde programma's:
Gerelateerde subsidieronde:
Antibioticaresistentie Round 2: Grant Applications
Projectleider en penvoerder:
Prof. dr. D. van Soolingen
Verantwoordelijke organisatie:
RIVM